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文章來源：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 陳英 袁耀宗  

　　凡患者在24 h內(nèi)至少排出3次不成形便，且糞便、內(nèi)鏡或組織病理學(xué)檢測(cè)證實(shí)有難辨梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile，CD)的存在即可診斷難辨梭狀芽孢桿菌感染(Clostidizmz difficile infection，CDI）。近年來CDI的患病率較前上升，病情較前更為嚴(yán)重，已成為重要的院內(nèi)感染性疾病。

　　抗菌藥物治療

　　包括經(jīng)典推薦的藥物（口服萬(wàn)古霉素和甲硝唑），以及FDA批準(zhǔn)的新藥如非達(dá)霉素(fidaxomicin)。非達(dá)霉素是惟一在臨床試驗(yàn)中比口服萬(wàn)古霉素更有效的藥物。還有文獻(xiàn)報(bào)道一些其他的抗生素，包括利福昔明(rifaximin)、***拉寧(teicoplanin)、替加環(huán)素(tigecyline)及硝唑尼特。

　　萬(wàn)古霉素自1978年以來即為治療CDI的主要藥物，其優(yōu)點(diǎn)包括，①臨床試驗(yàn)初次反應(yīng)效果最佳；②體外實(shí)驗(yàn)對(duì)CD所有菌株有效；③藥理學(xué)上人體不吸收藥物，使結(jié)腸內(nèi)藥物濃度足以對(duì)抗CD;④指南推薦其用于重癥CD。

　　甲硝唑自1978年來同樣廣泛應(yīng)用于治療CDI，其優(yōu)點(diǎn)包括，①體外實(shí)驗(yàn)對(duì)幾乎100%的菌株有效；②指南推薦其用于輕中度CDI。但存在以下缺點(diǎn)，①藥理學(xué)上口服甲硝唑人體吸收較多，結(jié)腸內(nèi)藥物濃度難以預(yù)測(cè)；⑦一項(xiàng)臨床試驗(yàn)及最近的一個(gè)Meta分析中認(rèn)為在治療重度CDIH寸萬(wàn)古霉素優(yōu)于甲硝唑；③FDA尚未批準(zhǔn)其用于CDI。

　　非達(dá)霉素是治療CDI最新的抗生素，其優(yōu)點(diǎn)包括，①對(duì)于初發(fā)患者其療效與口服萬(wàn)古霉素相當(dāng)，但復(fù)發(fā)率小于萬(wàn)古霉素，故總治愈率高于其他藥物；②體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)所有CD菌株有效；③藥理學(xué)性質(zhì)與萬(wàn)古霉素類似；④降低對(duì)結(jié)腸微生物環(huán)境的破壞，復(fù)發(fā)率低。但其缺點(diǎn)為價(jià)格昂貴。

　　利福昔明可用于多次復(fù)發(fā)的CDI患者，但無對(duì)照試驗(yàn)研究，且可能存在耐藥性的問題。***拉寧的優(yōu)點(diǎn)同萬(wàn)古霉素，并且報(bào)道支持其療效，但在美國(guó)未被使用。替加環(huán)素對(duì)CD有較強(qiáng)的活性，由于其獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)，靜脈給藥在結(jié)腸內(nèi)可達(dá)到高濃度。一項(xiàng)無對(duì)照的4例頑固性CDI患者的報(bào)道顯示其療效好。替加環(huán)素可能成為合并有腸梗阻的重癥CDI患者的輔助治療。

　　采用抗生素治療的患者在停止使用抗生素后，約有20%～25%的患者病情復(fù)發(fā)。使用非達(dá)霉素治療的復(fù)發(fā)率較低，在2項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，經(jīng)非達(dá)霉素治療的復(fù)發(fā)率約為15%，口服萬(wàn)古霉素的復(fù)發(fā)率為25%。復(fù)發(fā)的特點(diǎn)包括治療停止后平均14 d(2～42 d)后發(fā)作，約83%是同一CD菌株導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的癥狀與初發(fā)時(shí)相同，包括糞便的氣味。除此之外，不應(yīng)忽視導(dǎo)致腹瀉的其他原因還有小腸細(xì)菌過度增殖、乳糖酶缺陷及應(yīng)激性腸病等。

　　2010年美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)和美國(guó)健康護(hù)理流行病學(xué)會(huì)發(fā)表了治療CDI的指南。初次感染者中輕中度者(WBC<1.5×109/L，肌酐<1.5倍發(fā)病前水平)予以3次/d口服甲硝唑500mg，10～14 d，重度者(WBC≥1.5×109/L肌酐>1.5倍發(fā)病前水平）則4次/d口服萬(wàn)古霉素125 mg，10～14 d，重度并出現(xiàn)并發(fā)癥者（低血壓、休克、腸梗阻、巨結(jié)腸）則給予4次/d口服萬(wàn)古霉素500 mg，每8h靜脈滴注甲硝唑500 mg;腸梗阻者則考慮直腸內(nèi)用萬(wàn)古霉素。首次復(fù)發(fā)治療同初次感染。再次復(fù)發(fā)則不再用甲硝唑，而改脈沖式萬(wàn)古霉素治療，4次/d口服萬(wàn)古霉素125 mg，10～14d；繼以125 mg2次/d，1周；125 mg4次/d，1周；125 mg每2~3d，維持2~8周。

　　非抗菌治療

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　　考來烯胺和考來替泊作為陰離子交換樹脂，其優(yōu)勢(shì)在于可以吸附CD毒素，是一種治療抗生素誘導(dǎo)疾病的非抗生素療法，無奈藥性，安全性好，對(duì)腸道菌群無影響且價(jià)格低廉。缺點(diǎn)是目前尚無對(duì)照試驗(yàn)支持，且與抗生素治療相比無明顯優(yōu)勢(shì)。另外，黏附劑同時(shí)也會(huì)吸附萬(wàn)古霉素，所以二者不可同時(shí)使用。

　　⑦免疫治療

　　靜脈用免疫球蛋白(intravenous unmuneglobulin，lVIG)可作為CDI的支持治療。有文獻(xiàn)報(bào)道在64%的健康成年人檢測(cè)到抗毒素A，66%檢測(cè)到抗毒素B，這一特點(diǎn)為IVIG治療CD提供了可能性，但目前因缺乏使用指征，IVIG未能廣泛用于CDI治療。單克隆抗體、疫苗等藥物正在研發(fā)之中。

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　　含乳酸菌的混合益生菌可以為高風(fēng)險(xiǎn)的CDI患者提供保護(hù)，但現(xiàn)有的回顧性數(shù)據(jù)還不足以支持其廣泛使用。

　　糞便移植

　　糞便移植是將健康志愿者的糞便移植到CDI患者的結(jié)腸內(nèi)，是治療結(jié)腸內(nèi)菌群紊亂性疾病的方法之一。Eiseman等報(bào)道了第1例糞便移植，通過灌腸將糞便移植到1例使用過6種抗生素的重癥金黃色葡萄球菌腸炎患者結(jié)腸內(nèi)，患者在移植后迅速恢復(fù)。此后有多例報(bào)道，大多是多次復(fù)發(fā)的患者，也有一些急危重患者。在一項(xiàng)對(duì)275例患者進(jìn)行糞便移植療效觀察的報(bào)告中顯示，246例(89%)患者得到康復(fù)，未再次復(fù)發(fā)。移植的方法有通過灌腸、鼻胃管和腸鏡下植入糞便。

　　最近發(fā)布的糞便移植的適應(yīng)癥包括：①標(biāo)準(zhǔn)治療的CDI發(fā)作≥3次，或住院患者發(fā)作≥2次；②經(jīng)過≥1周的口服萬(wàn)古霉素標(biāo)準(zhǔn)治療無效的中度CDI患者；③經(jīng)過4h的標(biāo)準(zhǔn)治療無效的重癥CDI患者。患者對(duì)糞便移植最初通常都是厭惡難以接受的，但是在治療后幾乎所有患者都表示愿意再次治療，而且很多患者都表示應(yīng)該早期治療。目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的不良反應(yīng)。

　　手術(shù)治療

　　目前對(duì)CDI重癥患者手術(shù)干預(yù)率高達(dá)20%。經(jīng)典的CDI手術(shù)指征有腹膜炎、結(jié)腸穿孔和中毒性巨結(jié)腸。但當(dāng)患者發(fā)展到出現(xiàn)這些癥狀的時(shí)候通常已經(jīng)提示預(yù)后不良。所以需要在出現(xiàn)這些癥狀以前早期干預(yù)以達(dá)到更好的預(yù)后。

　　2013年4月《美國(guó)胃腸病學(xué)雜志》發(fā)表了新的CD感染預(yù)防診治指南，主要內(nèi)容如下：

　　①?gòu)?qiáng)烈推薦用CD毒素基因核酸擴(kuò)增試驗(yàn)(如PCR)，替代以往的毒素A+B檢測(cè)[酶免疫分析（enzyme  immunoassay， EIA）法]。

　?、趶?qiáng)烈推薦二步法或者三步法檢測(cè)。先用谷氨酸脫氫酶篩查，然后僅對(duì)谷氨酸脫氫酶陽(yáng)性的標(biāo)本采用毒素A+B(EIA法)或者其他方法做確證試驗(yàn)。

　?、圯p中度感染患者，仍推薦甲硝唑?yàn)槭走x用藥；重度感染患者，首選萬(wàn)古霉素。但療程均建議10 d，而非2010年版指南的10~14 d。

　?、苋绻紫踹蛑委?~7 d后無效，應(yīng)立即改用標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的萬(wàn)古霉素。

　　⑤輕中度CDI患者如對(duì)甲硝唑過敏或不能耐受，以及妊娠和哺乳期婦女，均應(yīng)選用標(biāo)準(zhǔn)劑量的萬(wàn)古霉素治療。

　　⑥復(fù)雜性CDI患者，推薦進(jìn)行腹部和盆腔的CT掃描以幫助確定病情的嚴(yán)重程度和病變范圍。CT掃描可檢測(cè)結(jié)腸壁增厚情況、腹水、巨結(jié)腸、腸梗阻和腸穿孔。

　?、邚?qiáng)烈推薦所有復(fù)雜性CDI患者都請(qǐng)外科醫(yī)師會(huì)診。對(duì)于出現(xiàn)已下一項(xiàng)或多項(xiàng)由CDI導(dǎo)致的異常，要考慮手術(shù)治療：需要升壓藥維持血壓；膿毒癥或器官功能衰竭（腎臟和肺）；神志改變；血WBC≥50×l09/L.乳酸≥5mmol/L;或復(fù)雜性CDI，藥物治療5d癥狀無改善。

　　⑧對(duì)于接受脈沖式萬(wàn)古霉素治療后出現(xiàn)第3次復(fù)發(fā)者，應(yīng)考慮糞便移植治療。

　　⑨IBD患者中，所有因病情突然復(fù)發(fā)或惡化而住院、出現(xiàn)腹瀉且有CDI危險(xiǎn)因素者（如近期住院史、應(yīng)用抗生素或在結(jié)腸切除術(shù)后形成貯袋），均應(yīng)進(jìn)行CDI的檢測(cè)。

　?、馊焉锘驀a(chǎn)期婦女出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)立即檢測(cè)CD。

　　小結(jié)

　　CDI作為抗生素相關(guān)性腸炎已經(jīng)成為重要的院內(nèi)感染性疾病，近年來發(fā)病率及重病率較前升高。為減少CDI的發(fā)病率，臨床醫(yī)師應(yīng)重視對(duì)易感人群的預(yù)防工作。治療CDI最主要的措施有萬(wàn)古霉素、甲硝唑及非達(dá)霉素等抗生索類藥物，以及糞便移植等新的治療手段。