阿茲夫定藥物不良反應(yīng)案例的分析
2023-03-16 19:14
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來源：檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)
作者：醫(yī)**漫
責(zé)任編輯：醫(yī)路漫漫
[導(dǎo)讀] 使用阿茲夫定的時(shí)一定要注意.....
阿茲夫定是我國自主研發(fā)的口服小分子抗病毒藥物。2022年7月25日，國家藥監(jiān)局根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評(píng)審批，附條件批準(zhǔn)阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療普通型COVID-19成年患者[1]，標(biāo)志著阿茲夫定成為我國首個(gè)自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠目诜》肿有鹿诜窝字委熕幬铩?/span>阿茲夫定作為一種口服廣譜RNA病毒抑制劑，其與血漿蛋白結(jié)合程度很低，起效快，主要經(jīng)腎臟排泄，且藥物間相互作用少，具有良好的治療安全窗。但仍需開展更多高質(zhì)量的阿茲夫定治療新冠肺炎臨床研究，進(jìn)一步論證其療效和安全性。[2]2023年1月5日，筆者審核生化報(bào)告時(shí)，發(fā)現(xiàn)有一位住院患者的肝功能項(xiàng)目ALT、AST、GGT異常增高，且超過正常參考范圍好幾倍。但是查看該住院患者十天前入院時(shí)的肝功能檢查，卻基本正常。短短十天時(shí)間與歷史結(jié)果明顯不符，這引起了筆者的高度重視。于是筆者立即查看了當(dāng)天的室內(nèi)質(zhì)控，ALT、AST、GGT均在控，試劑充足，儀器無任何報(bào)警信息，項(xiàng)目反應(yīng)曲線無異常，水機(jī)電導(dǎo)率也在正常范圍。患者標(biāo)本無脂血，無溶血發(fā)生，狀態(tài)正常。于是筆者停止了對(duì)這份報(bào)告的審核發(fā)放，選擇對(duì)標(biāo)本重新進(jìn)行檢測(cè)。第二次的復(fù)查結(jié)果與第一次檢測(cè)并無太大區(qū)別，結(jié)果顯示重復(fù)性良好。儀器、質(zhì)控、標(biāo)本狀態(tài)均無異常，是什么原因造成患者在短暫時(shí)間內(nèi)的肝功能差異巨大？帶著這個(gè)疑問，筆者聯(lián)系到患者的主治醫(yī)生。詢問了患者的臨床表現(xiàn)及診斷。筆者：“請(qǐng)問一下xxx患者，最近肝功能有沒有什么異常癥狀，還是服用了一些藥物，我們?cè)谧龈喂δ軝z測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者肝功能中一些項(xiàng)目結(jié)果異常。”主治醫(yī)生：“這位患者主要因肺部感染入院，新冠病毒感染基本明確，因入院后反復(fù)高熱，復(fù)查CRP升高，患者病情重，繼續(xù)抗生素藥物治療外，加用阿茲夫定抗新冠病毒治療。今天是阿茲夫定用藥5天后，因其有可能對(duì)肝腎功能損傷，故今日復(fù)查?！?/span>隨后筆者詳細(xì)述說了患者目前肝功能異常項(xiàng)目的具體數(shù)值，主治醫(yī)生說：“患者服用阿茲夫定后病情有了明顯緩解，但是肝功能抽血檢測(cè)結(jié)果異常，看來患者有藥物性肝損傷，考慮為阿茲夫定所致，要停藥，并給予患者保肝治療?！?/span>聽完主治醫(yī)生的述說，謎團(tuán)終于揭開了?；颊吒喂δ墚惓Ｉ咴瓉硎欠冒⑵澐蚨ㄒ鸬乃幬锓磻?yīng)。阿茲夫定的作用機(jī)制：阿茲夫定作為一種廣譜RNA病毒抑制劑，在細(xì)胞內(nèi)代謝成具有活性的三磷酸鹽代謝物(阿茲夫定三磷酸鹽)，特異性作用于新冠病毒RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)，在新冠病毒RNA合成過程中嵌入其中，從而有效抑制新冠病毒復(fù)制,達(dá)到治療COVID-19的效果[3]。阿茲夫定服用后顯示出明顯的胸腺(淋巴)歸巢特征，其活性形式三磷酸均集中于胸腺(淋巴)和外周血單個(gè)核細(xì)胞，使得其在清除外周血中病毒的同時(shí)，能夠激活免疫系統(tǒng)，并通過在胸腺(淋巴)緩慢釋放活性代謝物不斷清除病毒，保護(hù)了免疫系統(tǒng)，達(dá)到“標(biāo)本兼治”的效果。另外，動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿茲夫定對(duì)肺部具有較好的保護(hù)作用。阿茲夫定獨(dú)特的抗病毒機(jī)制，使其靶細(xì)胞內(nèi)半衰期超過120小時(shí)，可作為長效口服抗病毒藥物應(yīng)用于臨床[4-5]。但是本品關(guān)鍵性Ⅱ期臨床研究中，服用阿茲夫定后出現(xiàn)可能兼有肝異常的不良反應(yīng),推薦劑量(30mg)水平有10例(23.8%)患者發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、5例(11.9%)患者發(fā)生γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、5例(11.9%)患者發(fā)生天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。肝功能異常不良反應(yīng)主要為1-2級(jí)，僅1例3級(jí)肝功能異常不良反應(yīng)，未發(fā)生4級(jí)肝功能異常不良反應(yīng)。[6]阿茲夫定沒有預(yù)防新冠病毒感染的效果。沒有癥狀的話，不建議用藥進(jìn)行預(yù)防；不建議在妊娠期和哺乳期使用阿茲夫定。有生育能力的患者，阿茲夫定治療期間及末次給藥后4天內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施；既往胰腺炎患者、病毒性肝炎的患者、肝腎功能不全(尤其是中重度肝、腎功能損傷患者)應(yīng)慎用阿茲夫定治療；兒童患者、老年患者應(yīng)慎用阿茲夫定治療(尚未進(jìn)行阿茲夫定對(duì)兒童、老年患者用藥的研究)，如確有需要，建議經(jīng)醫(yī)院?？漆t(yī)生評(píng)估后按醫(yī)囑使用。[6]患者保肝治療五天后，臨床醫(yī)生又下醫(yī)囑復(fù)查肝功能。筆者特意關(guān)注了一下患者停止服用阿茲夫定，保肝治療后肝功能的變化情況。第十一天:為阿茲夫定抗病毒治療5天后復(fù)查肝功能。第十五天:停用阿茲夫定抗病毒治療轉(zhuǎn)為保肝藥物治療后再復(fù)查肝功能。筆者查看了患者病歷記錄，患者癥狀明顯緩解，保肝治療5天后抽血復(fù)查肝功下降明顯，已于第十六天順利出院。作為一名合格的檢驗(yàn)者，報(bào)告審核時(shí)應(yīng)加強(qiáng)責(zé)任心，強(qiáng)化質(zhì)量意識(shí)。審核報(bào)告時(shí)遇到異常情況不僅僅應(yīng)考慮當(dāng)天的室內(nèi)質(zhì)控情況、儀器運(yùn)行情況、標(biāo)本狀態(tài)、環(huán)境因素、患者歷史檢驗(yàn)結(jié)果等因素，還應(yīng)深入臨床，積極和臨床醫(yī)生溝通，為疾病診斷與治療提供優(yōu)質(zhì)的檢驗(yàn)服務(wù)。結(jié)合臨床，努力去分析結(jié)果，積累案例，積累臨床經(jīng)驗(yàn)。[1]國家藥品監(jiān)督管理局.國家藥監(jiān)局應(yīng)急附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加新冠肺炎治療適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng).(2022-07-25)/[2022-08-08].https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20220725165620176.html.[2]《阿茲夫定治療新型冠狀病毒肺炎河南藥學(xué)專家共識(shí)》[3]Yu B,Chang J. Azvudine(FNC):a promising clinical candidate for COVID-1910[4]Zhang JL,Li YH,Wang LL,et al. Azvudine is a thymus-hominganti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients [J]. Signal TransductTarget Ther,2021,6:414.[5]Sun L,Peng YM,Yu WQ,et al. Mechanistic insight into antiretroviral potency of2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine (FNC)with a long-lasting effect on HIV-1prevention [J]. J Med Chem,2020,63(15):8554-8566[6]藥物說明書：阿茲夫定（河南真實(shí)生物科技有限公司）來 源 | 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)網(wǎng)單位 | 重慶高新區(qū)西永衛(wèi)生服務(wù)中心檢驗(yàn)科版權(quán)歸原作者所有，若有違規(guī)、侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系我們
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