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    成人乳糜瀉是由麥膠蛋白和麥谷蛋白在基因易感的個(gè)體介導(dǎo)的全身免疫性疾病，是相關(guān)的臨床癥狀、乳糜瀉特異性抗體、人類(lèi)白細(xì)胞抗原和腸病的特征性**。其診療指南最早由英國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)（BSG）于1996年發(fā)表。隨著對(duì)本疾病病因、病機(jī)研究的不斷深入，對(duì)其診斷和治療等方面取得了一定進(jìn)展，診療標(biāo)準(zhǔn)也產(chǎn)生了相應(yīng)的變化。

    歐洲兒科胃腸肝臟營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)已于2012年更新兒科乳糜瀉指南，英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)也于近期更新提出了成人乳糜瀉的最新診療指南，對(duì)該疾病的診斷及治療提出了指導(dǎo)性意見(jiàn)，文章最近發(fā)表在Gut上。

    該研究由一個(gè)來(lái)自8個(gè)國(guó)家的跨學(xué)科研究小組負(fù)責(zé)，小組成員包括18個(gè)內(nèi)科醫(yī)生和3個(gè)非內(nèi)科醫(yī)生，分9個(gè)工作小組回顧了成人乳糜瀉診療的相關(guān)文獻(xiàn)，從以下不同方面提出成人乳糜瀉診療過(guò)程中的指導(dǎo)意見(jiàn)：血清學(xué)、HLA在診斷中的作用、內(nèi)窺鏡檢查、組織病理學(xué)診斷、隨訪、無(wú)麩質(zhì)飲食、新的治療方法等。

    為了更充分地描述現(xiàn)有的證據(jù)對(duì)建議的支持，英國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)實(shí)踐指南委員會(huì)使用牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)水平，根據(jù)證據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)推薦。其推薦建議如下。

    按照推薦強(qiáng)度：

    A.直接來(lái)自I類(lèi)證據(jù)，如系統(tǒng)評(píng)價(jià)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，推薦等級(jí)最高。

    B.直接來(lái)自II或III類(lèi)證據(jù)或是I類(lèi)證據(jù)的外推，包括直接來(lái)自非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；間接證據(jù)來(lái)自系統(tǒng)評(píng)價(jià)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

    C.直接來(lái)自第IV類(lèi)證據(jù)或是II或III類(lèi)證據(jù)的外推，包括非實(shí)驗(yàn)性研究，如隊(duì)列研究或個(gè)案報(bào)道。

    D.直接來(lái)自V類(lèi)證據(jù)或任何水平非結(jié)論性研究，包括專(zhuān)家委員會(huì)和權(quán)威專(zhuān)家的建議。

    一、定義

    乳糜瀉是一種復(fù)雜的自身性免疫疾病，其發(fā)病是由于遺傳因素和環(huán)境因素之間復(fù)雜相互作用而造成的，研究表明環(huán)境因素是重要的誘發(fā)因素，胃腸道感染、藥物、干擾素α和手術(shù)也可能誘發(fā)本疾病。遺傳易感個(gè)體攝入小麥、黑麥和大麥等含麩質(zhì)較高的食物可引起。

    麩質(zhì)中的麥膠蛋白是導(dǎo)致乳糜瀉的主要抗原蛋白，它含有豐富的谷氨酰胺和脯氨酸，脯氨酸在乳糜瀉免疫反應(yīng)中起激活劑的作用。其與抗原遞呈細(xì)胞表面的HLA-DQ2和或DQ8分子相互作用，遞呈給CD4+T細(xì)胞，從而激活的麥膠蛋白反應(yīng)性CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥因子，進(jìn)而誘導(dǎo)肌動(dòng)蛋白重新分布，腸上皮細(xì)胞細(xì)胞骨架改變，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞損傷。

    建議：

    1. 患者應(yīng)堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食，但每天還可以攝入少于10mg的麥粉。（等級(jí)B）2. 不建議普通乳糜瀉患者進(jìn)行麥粉挑戰(zhàn)，但那些盡管進(jìn)行了活檢隨訪但癥狀還不清楚的患者可以嘗試進(jìn)行麥粉挑戰(zhàn)。（等級(jí)C）3. 患者在進(jìn)行診斷時(shí)，可以先從無(wú)麩質(zhì)燕麥開(kāi)始。（等級(jí)D）4. 建議乳糜瀉患者堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食以減少胎兒發(fā)育不良和淋巴瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。（等級(jí)C）5. 診斷過(guò)程中，可以鼓勵(lì)患者加入當(dāng)?shù)貒?guó)家腹部疾病互助團(tuán)體。在英國(guó)，應(yīng)該在處方中寫(xiě)清楚無(wú)麩質(zhì)飲食的概念（詳情可通過(guò)該網(wǎng)站獲?。篽ttp://www.coeliac.org.uk.）。

    6. 盡管患者堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食，但癥狀仍持續(xù)存在，應(yīng)該進(jìn)行活檢隨診。（等級(jí)B）二、血清學(xué)診斷

    現(xiàn)有的血清學(xué)指標(biāo)主要包括：EMAs抗體陽(yáng)性、TG2抗原或含TG2的組織或體液檢測(cè)血標(biāo)本抗TG2 IgA或IgG抗體。EMAs被認(rèn)為是檢測(cè)乳糜瀉特異性抗體的參考標(biāo)準(zhǔn)。也可用去?；拇既茈秒臋z測(cè)乳糜瀉抗體。

    酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)抗TG2抗體的特異性低于EMA試驗(yàn)。研究證實(shí)高濃度的抗TG2抗體——超過(guò)正常上限10倍，可以診斷為本疾病。因此，檢測(cè)血清抗TG2抗體是診斷乳糜瀉的首選方法。盡管抗DPG抗體檢測(cè)較抗醇溶朊抗體特異性高，但仍不如抗TG2抗體或EMA檢測(cè)?？傮w上來(lái)說(shuō)血清學(xué)診斷在敏感性和特異性方面試驗(yàn)數(shù)據(jù)還有待完善。

    三、HLA在診斷中的作用

    HLA-DQ2和HIA-DQ8檢測(cè)是排除乳糜瀉常用的指標(biāo)，應(yīng)在未明確診斷乳糜瀉前進(jìn)行，如乳糜瀉特異性抗體陰性或小腸近端活檢標(biāo)本輕度浸潤(rùn)改變。對(duì)于臨床高度懷疑乳糜瀉，存在特異性乳糜瀉抗體，指南建議進(jìn)行HLA-DQ2和HLA-DQ8分析，加強(qiáng)診斷的力度。對(duì)于無(wú)癥狀的個(gè)體也可以先進(jìn)行HLA檢測(cè)，以決定是否需進(jìn)行乳糜瀉特異性抗體檢測(cè)。HLA分型還可以用于對(duì)無(wú)谷蛋白膳食不敏感的乳糜瀉患者的預(yù)測(cè)。

    建議：

    1. HLA表型可用于排除乳糜瀉；而DQ2.5、DQ8陽(yáng)性并不能確診乳糜瀉。（等級(jí)B）2. HLA表型可以用在那些采用無(wú)麩質(zhì)飲食治療和在改變飲食前從來(lái)沒(méi)有做過(guò)乳糜瀉合適的檢測(cè)的患者。（等級(jí)B）3. HLA表型可用于排除乳糜瀉，且減少乳糜瀉高風(fēng)險(xiǎn)患者（如直系親屬）之后的檢測(cè)。（等級(jí)B）四、內(nèi)窺鏡檢查在血清陰性個(gè)體中的運(yùn)用

    血清反應(yīng)陰性的乳糜瀉的流行病學(xué)確診率為6——22%,EMA檢測(cè)存在的較高的變異性，上消化道內(nèi)鏡檢查患者一般耐受良好，鑒于乳糜瀉有很多不同的臨床表現(xiàn)，在條件允許的情況下，建議進(jìn)行十二指腸活檢。

    建議：

    1. 如果患者持續(xù)性出現(xiàn)腸下垂、難治性乳糜瀉和乳糜瀉相關(guān)營(yíng)養(yǎng)不良或失調(diào)的癥狀，應(yīng)排除假性乳糜瀉。（等級(jí)C）2. 如果患者有腹痛、發(fā)熱、梗阻、貧血、胃腸道出血或無(wú)法解釋的體重丟失時(shí)，應(yīng)進(jìn)行小腸成像檢查。（等級(jí)D）3. 難治性乳糜瀉應(yīng)該轉(zhuǎn)至高級(jí)中心以?xún)?yōu)化其治療。（等級(jí)D）五、內(nèi)窺鏡活檢

    乳糜瀉患者的組織學(xué)異常改變，包括小腸絨毛部分至全部萎縮，隱窩延長(zhǎng)，絨毛/隱窩比下降，腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多，固有層漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)：此外可見(jiàn)小腸刷狀緣缺乏、腸上皮細(xì)胞異常變平。多建議從更遠(yuǎn)端十二指腸活檢，以至少獲得四個(gè)相關(guān)活檢標(biāo)本可增加了一倍的診斷率。在成年人的上消化道內(nèi)鏡檢查中常會(huì)出現(xiàn)一些特殊的鏡下表現(xiàn)，需做好鑒別診斷。

    雖然耐受性好，但仍有患者可能無(wú)法或不愿行內(nèi)鏡檢查，在這種情況下，血清學(xué)檢測(cè)聯(lián)合評(píng)估IgA TG2（如果正常值上限的10倍）、DGP/EMA檢查、膠囊內(nèi)鏡檢查都可以用于對(duì)患者進(jìn)行診斷。膠囊內(nèi)鏡檢查的敏感性檢測(cè)類(lèi)似于傳統(tǒng)的內(nèi)窺鏡結(jié)合時(shí)活檢，且創(chuàng)傷小，具有良好的特異性可提供內(nèi)窺鏡圖像，可以用于與血清學(xué)陽(yáng)性結(jié)合的聯(lián)合診斷，但其可行性有待商榷。

    建議：

    1. 當(dāng)患者的癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、胃鏡檢查提示乳糜瀉時(shí)，可以考慮行十二指腸活檢確診。（等級(jí)C）2. 對(duì)麥粉飲食或大部分血清學(xué)檢查陽(yáng)性的患者，乳糜瀉的確診需要進(jìn)行十二指腸的活檢。（等級(jí)B）3. 活檢是確診乳糜瀉的金標(biāo)準(zhǔn)，不能被血清學(xué)檢查取代。隨訪患者應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)麩質(zhì)飲食。（等級(jí)B）4. 在進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查懷疑乳糜瀉時(shí)，活檢標(biāo)本應(yīng)至少取4個(gè)部位，包括十二指腸頭部的活檢。（等級(jí)C）5. 血清學(xué)檢測(cè)陰性的患者，如果表現(xiàn)出營(yíng)養(yǎng)不良的癥狀（如貧血或腹瀉），或有乳糜瀉家族史，應(yīng)考慮十二指腸活檢。（等級(jí)C）6. 如果是無(wú)癥狀性乳糜瀉患者，堅(jiān)持無(wú)麩質(zhì)飲食，且沒(méi)有其他指征提示并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，活檢隨訪也不是強(qiáng)制性要求的。（等級(jí)C）7. 如果乳糜瀉患者對(duì)無(wú)麩質(zhì)飲食治療沒(méi)有反應(yīng)，應(yīng)該考慮進(jìn)行活檢隨訪。（等級(jí)C）六、組織病理學(xué)診斷

    病理學(xué)家和臨床醫(yī)生意識(shí)到乳糜瀉患者受益于無(wú)谷蛋白膳食，從小腸損傷的嚴(yán)重程度上看，組織學(xué)變化均提示乳糜瀉的病理學(xué)檢查不應(yīng)該被忽視。但同時(shí)也建議即使在病理嚴(yán)重改變的情況下，也應(yīng)根據(jù)臨床、血清學(xué)結(jié)合攝入含谷膠的食物來(lái)診斷，對(duì)于一些有癥狀，乳糜瀉特異性抗體陽(yáng)性，但小腸黏膜活檢正?；颥F(xiàn)浸潤(rùn)性損傷的患者，疾病的自然病史以及是否需要飲食治療還不清楚。

    七、一些新穎的診斷方法

    雖然現(xiàn)在血清學(xué)和組織病理學(xué)技術(shù)足以達(dá)到對(duì)乳糜瀉的確診，但是還是有些病人的診斷還有不確定性，一些早期或者潛在的乳糜瀉患者缺乏血清學(xué)的診斷依據(jù)，IgA TG2可作為對(duì)早期乳糜瀉的新型診斷依據(jù)，但是研究尚缺乏病理學(xué)診斷的特異性標(biāo)記物。

    建議：

    暫時(shí)沒(méi)有新的治療方法可以用于臨床試驗(yàn)。（等級(jí)D）八、加強(qiáng)隨訪

    只有一個(gè)前瞻性研究評(píng)估了隨訪對(duì)該病的影響，指南建議建議應(yīng)該加強(qiáng)定期隨訪，但治療該病與隨訪之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

    建議：

    1. 乳糜瀉患者應(yīng)該考慮隨訪活檢，因?yàn)檫@有利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)是否增加。（等級(jí)B）2. 當(dāng)患者依從性有問(wèn)題時(shí)，應(yīng)該由營(yíng)養(yǎng)師重新評(píng)估。（等級(jí)C）3. 有癥狀性患者進(jìn)行評(píng)估時(shí)，應(yīng)該比無(wú)癥狀性患者更加徹底。（等級(jí)C）4. 新診斷的患者應(yīng)該接種肺炎球菌疫苗。（等級(jí)C）5. 如果患者存在額外的骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素或年齡大于55歲，應(yīng)在1年飲食治療后進(jìn)行骨密度檢測(cè)。（等級(jí)D）6. 成人乳糜瀉患者每天至少攝入鈣離子1000mg.（等級(jí)D）7. 成人乳糜瀉的患者應(yīng)由對(duì)這領(lǐng)域有興趣或有專(zhuān)業(yè)知識(shí)的營(yíng)養(yǎng)師和（或）臨床醫(yī)生進(jìn)行。（等級(jí)D）8. 患者應(yīng)每年進(jìn)行血液學(xué)和生化檢查。（等級(jí)D）9. 無(wú)麩質(zhì)飲食治療是阻止骨質(zhì)疏松癥的核心治療策略。（等級(jí)D）10. 雖然無(wú)充足證據(jù)建議在人群中進(jìn)行乳糜瀉篩選，但應(yīng)該設(shè)定一個(gè)最低閾值以11. 為國(guó)家卓越健康和護(hù)理研究所提供臨床實(shí)踐指導(dǎo)方針。（等級(jí)B）12. 直系親屬中有癥狀性乳糜瀉患者的應(yīng)該進(jìn)行乳糜瀉檢查。（等級(jí)C）