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    天普大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)頗有前景的治療終末期心衰的藥物靶點(diǎn)，該研究發(fā)表在《Circulation》雜志9月刊上。與此同時(shí)該發(fā)現(xiàn)也給我們提出了一個(gè)很有趣的問題“為什么有些藥物能改善終末期心衰的癥狀但無法延長患者生存期或減少住院率？”

    “這是一個(gè)改善心功能的新機(jī)制，但此前該機(jī)制一直沒有得到重視”,天普大學(xué)的藥理學(xué)助理教授Douglas G. Tilley博士如此評(píng)價(jià)這一發(fā)現(xiàn)。

    天普大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長Arthur M. Feldman博士主持了該項(xiàng)旨在評(píng)估心衰患者體內(nèi)過度表達(dá)的精氨酸加壓素（AVP）作用的研究。此前一直認(rèn)為患者AVP水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大；但其原因一直未知。

    迄今為止，AVP被認(rèn)為主要起兩個(gè)作用：一是通過與加壓素1-A受體結(jié)合收縮動(dòng)脈來提高血壓，二是通過與加壓素2型受體結(jié)合來增加腎臟對(duì)水分的重吸收，減少尿量。但尚未發(fā)現(xiàn)AVP對(duì)心臟直接作用的機(jī)制。“所以普遍認(rèn)為心臟的加壓素受體并不十分重要” Feldman說。

    研究人員利用無脈管系統(tǒng)的離體心臟來進(jìn)行AVP的研究，這也就排除了AVP的血管收縮功能對(duì)心功能可能的影響，F(xiàn)eldman介紹道，研究結(jié)果顯示加壓素1A型受體對(duì)心功能的影響是***于它的血管收縮作用的。實(shí)際上，它可能阻止了心臟某種重要的信號(hào)通路。

    Feldman還解釋說，AVP會(huì)干擾體內(nèi)對(duì)心衰的代償作用。當(dāng)心肌細(xì)胞收縮性減弱，體內(nèi)開始釋放兒茶酚胺，以增強(qiáng)心肌收縮力。而該研究顯示AVP可破壞兒茶酚胺受體從而阻斷兒茶酚胺的強(qiáng)心作用。如果能阻滯加壓素1型受體或者阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)，就能夠讓兒茶酚胺信號(hào)傳導(dǎo)正常化，“所以心臟加壓素受體或者其下游信號(hào)通路可能成為一種新的心衰治療靶點(diǎn)”.

    對(duì)于存在嚴(yán)重水鈉潴留的終末期心衰患者來說，這一發(fā)現(xiàn)具有非常重要的意義。為了阻止腎臟危及生命的過度水鈉潴留，這些患者常會(huì)采用托伐普坦來拮抗腎臟的加壓素2型受體，減輕水鈉潴留。但加壓素2型受體會(huì)升高全身循環(huán)系統(tǒng)AVP水平，包括心臟部位。升高的AVP水平就會(huì)影響心臟的兒茶酚胺信號(hào)傳導(dǎo)。

    “我們擔(dān)心如果在急性心衰患者中應(yīng)用加壓素2型受體拮抗劑，會(huì)升高心臟中本來就偏高的AVP水平，抑制代償性強(qiáng)心作用從而影響急性心衰患者的生存率”,Tilley說。“我們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么加壓素2型受體拮抗劑無法提高患者生存率”,Feldman說，“這也提示面對(duì)這種情況我們需要做的是聯(lián)用加壓素1型和2型受體拮抗劑；雖然我們目前還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，沒有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，但這應(yīng)該是未來的研究方向。”

    這也解釋了Feldman教授另一項(xiàng)針對(duì)加壓素2型受體拮抗劑（利伐普坦）的研究結(jié)果。該研究的部分結(jié)果發(fā)表于《Clinical Pharmacology & Therapeutics》雜志4月刊。該研究將約400名患者隨機(jī)分為利伐普坦組或?qū)φ战M，給藥60天。結(jié)果顯示利伐普坦雖然顯著降低了受試者的水鈉潴留，但未能改善受試者的生存率、認(rèn)知功能以及住院天數(shù)。而且，在給藥的前10天，利伐普坦組中死亡人數(shù)達(dá)到15人，高于對(duì)照組中的4人。雖然差異不存在顯著性，但FDA專家委員會(huì)還是一致投票反對(duì)其通過審批。

    托伐普坦雖然改善了癥狀但依然未能改善生存率或者住院時(shí)間這一結(jié)果與我們的預(yù)期不同，于是我們嘗試分析原因，認(rèn)為這也許與心臟加壓素受體相關(guān)。