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    對(duì)于目前尚束手無(wú)策的難治性腫瘤，如三陰性乳腺癌，多聚酶抑制劑是否將帶來(lái)突破？ 4月份，賽諾菲安萬(wàn)特宣稱將會(huì)以5億美元收購(gòu)加利福尼亞的一家生物技術(shù) 公司BiPar Sciences,通過(guò)此次收購(gòu)，賽諾菲安萬(wàn)特將會(huì)獲得BiPar公司的抗癌新藥——聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑

    同源重組路徑修復(fù)DNA損傷的能力在缺氧細(xì)胞中受損，多聚酶1（PARP1）的抑制作用特異性殺死該路徑有缺陷的癌細(xì)胞——如通過(guò)合成致死效應(yīng)殺死乳腺癌1號(hào)基因或乳腺癌2號(hào)基因的突變體。這兩個(gè)因子促使科學(xué)家推測(cè)同源重組——有缺陷的缺氧細(xì)胞可能也對(duì)多聚酶抑制劑敏感。

    同源重組路徑修復(fù)DNA損傷的能力在缺氧細(xì)胞中受損，多聚酶1（PARP1）的抑制作用特異性殺死該路徑有缺陷的癌細(xì)胞——如通過(guò)合成致死效應(yīng)殺死乳腺癌1號(hào)基因或乳腺癌2號(hào)基因的突變體。這兩個(gè)因子促使科學(xué)家推測(cè)同源重組——有缺陷的缺氧細(xì)胞可能也對(duì)多聚酶抑制劑敏感。

    據(jù)關(guān)于分子靶向與癌癥治療的國(guó)際會(huì)議上報(bào)道的一項(xiàng)研究結(jié)果：新的多聚酶抑制劑BMN 673可以提高乳腺癌基因相關(guān)性乳腺癌和卵巢癌的治療效果。

    加州大學(xué)洛杉磯分校約恩遜癌癥研究中心助理教授Zev Wainberg教授和他的同事對(duì)87名接受高效（IC50<5nm）的BMN 673（BioMarin）治療的乳腺癌基因相關(guān)性腫瘤患者進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

    其中包括18名乳腺癌基因突變相關(guān)性乳腺癌患者，28名乳腺癌基因突變相關(guān)性卵巢癌患者，14名尤文肉瘤患者，12名小細(xì)胞肺癌患者。患者的年齡的中位數(shù)是53歲，過(guò)去平均接受過(guò)3種化療方案。每個(gè)患者接受最大劑量的BMN 673——每天1mg進(jìn)行治療。

    研究原理：

    乳腺癌基因腫瘤選擇性的基本原理是基于以下前提：多聚酶抑制劑導(dǎo)致腫瘤的綜合殺傷和乳腺癌基因 蛋白功能的丟失。在小細(xì)胞肺癌中，其基本原理基于臨床前期的數(shù)據(jù)：在小細(xì)胞肺癌的模型中多聚酶的高表達(dá)以及小細(xì)胞肺癌體內(nèi)模型的細(xì)胞系對(duì)多聚酶抑制劑非常 敏感。在尤文肉瘤中，腫瘤易位通常伴隨著多聚酶表達(dá)的增加，人體模型中的細(xì)胞系也對(duì)多聚酶抑制劑敏感。
 

    研究結(jié)果：

    【卵巢癌】根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，26例乳腺癌基因突變相關(guān)性卵巢癌中的12例患者完全緩解或部分緩解。臨床有效率（包括完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定超過(guò)24周）為82%.這一研究隊(duì)列中，中位持續(xù)緩解時(shí)間為26.9周（95%CI, 15.9-27.4），中位無(wú)進(jìn)展生存期為33.4周（95%CI, 28.1-40.4）。

    【乳腺癌】根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，44%的乳腺癌基因突變相關(guān)性乳腺癌患者被確定為部分或完全緩解。臨床有效率為72%.乳腺癌患者中位持續(xù)緩解時(shí)間為27.9周（95%CI, 19.9-40.3），中位無(wú)進(jìn)展生存期為33.1周（95%CI, 13.1-40.4）。

    【小細(xì)胞肺癌】小細(xì)胞肺癌的患者經(jīng)過(guò)12周的治療后腫瘤能夠減小，20%的患者對(duì)治療有效，研究者們已經(jīng)開(kāi)始在更大的隊(duì)列中（20名小細(xì)胞肺癌患者）對(duì)BMN 673進(jìn)行評(píng)估。

    【尤文肉瘤】尤文肉瘤的患者都未緩解。

    Wainberg說(shuō)，患者對(duì)治療的耐受性一般是很好的。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是輕中度的骨髓抑制，伴有疲勞、惡心和脫發(fā)，見(jiàn)于25%至30%的患者。3級(jí)不良事件包括血小板減少（17.5%），貧血（15%）和中性粒細(xì)胞減少（6.3%）。

    基于這些研究結(jié)果，研究者們已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估BMN 673聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。