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    研究數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)乳腺癌患者激素受體（HR）呈陽性，同時約65%~70%的侵襲性乳腺癌患者HR陽性。對于HR陽性晚期乳腺癌，目前已有多種有效的內(nèi)分泌治療藥物用于臨床，但內(nèi)分泌治療的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥常常導致治療失敗，因而針對內(nèi)分泌治療耐藥機制以及耐藥逆轉(zhuǎn)的研究成了臨床研究的熱點。

    從事腫瘤內(nèi)科臨床和研究工作多年，致力于可手術性乳腺癌的綜合治療，轉(zhuǎn)移難治性乳腺癌的治療、抗腫瘤新藥試驗室與臨床研究、腫瘤耐藥性機制及其逆轉(zhuǎn)的研究，并提出了一些新的見解。

    臨床前研究顯示，雌激素受體（ER）信號與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路間的交叉作用與內(nèi)分泌治療耐藥有關，mTOR抑制劑可部分恢復腫瘤對激素的敏感性。近年來研究者開展了眾多探討mTOR抑制劑對內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者的療效，取得了初步結(jié)果，其中依維莫司的臨床研究數(shù)據(jù)非常令人鼓舞，并于2012年7月獲得了美國食品與藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）批準用于治療來曲唑或阿那曲唑治療失敗的HR陽性及人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌，從而為此類患者提供了一個重要的治療新選擇。

    治療現(xiàn)狀：內(nèi)分泌耐藥不容忽視，亟待尋找新方法

    自1896年貝亞圖斯（Beatson）博士首次報告應用卵巢切除治療晚期乳腺癌獲成功，到20世紀選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）及芳香化酶抑制劑（AI）的臨床應用，再到21世紀雌激素受體拮抗劑氟維司群的問世，乳腺癌的內(nèi)分泌治療走過了百余年的歷程，目前已成為乳腺癌綜合治療中的重要措施之一，尤其對于HR陽性晚期乳腺癌。

    2012年晚期乳腺癌第1次國際共識會議（**1）治療指南推薦：即使患者伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，HR陽性晚期乳腺癌患者也應首選內(nèi)分泌治療，除非有證據(jù)顯示內(nèi)分泌耐藥或疾病迅速進展需要及時控制，這時可選化療。2012美國**綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）臨床實踐指南也推薦：HR陽性晚期乳腺癌患者是內(nèi)分泌治療的合適使用者。

    然而，臨床比較棘手的是，內(nèi)分泌治療面臨著原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥。2012年，魯戈（Hope S. Rugo）等在《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）發(fā)表的一篇綜述指出，部分早期和幾乎所有初治有效的晚期患者在應用內(nèi)分泌藥物治療一段時間后會出現(xiàn)治療無效，即繼發(fā)性耐藥；不僅如此，約30%的HR陽性患者也對雌激素療法原發(fā)性耐藥，明顯影響臨床治療效果。2012年NCCN臨床實踐指南指出，許多激素反應型乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療進展后序貫內(nèi)分泌治療有療效，非甾體類AI（阿那曲唑或來曲唑）治療失敗者可選擇甾體類AI（依西美坦）、孕激素或氟維司群，AI治療失敗者可選擇孕激素或氟維司群。

    氟維司群是一類新型甾體類雌激素受體拮抗劑，主要用于抗雌激素治療無效的ER陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療。但近年來眾多臨床研究顯示，對于既往內(nèi)分泌治療后進展的絕經(jīng)后HR陽性晚期乳腺癌，氟維司群與阿那曲唑（2003年兩項臨床研究）及依西美坦（EFECT研究）治療的療效相似，至疾病進展時間（TTP）約3.7~5.5個月，且Ⅲ期SoFEA研究顯示氟維司群聯(lián)合阿那曲唑較單藥氟維司群或依西美坦并未帶來額外獲益，因此臨床仍需從內(nèi)分泌治療耐藥機制研究出發(fā)尋找能延長內(nèi)分泌治療敏感性的新型治療方案。

    內(nèi)分泌耐藥機制研究：mTOR信號通路帶來新啟示

    關于內(nèi)分泌治療耐藥的確切機制目前尚不清楚，但新近研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療耐藥與多種生長因子信號傳導途徑相關，尤其是ER與PI3K/Akt/mTOR信號傳導通路間的交互作用。

    PI3K通路是乳腺癌中最常見的通路異常，介導數(shù)個重要的細胞過程如細胞生長、增殖和生存。Akt是可為包括表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子等多種生長因子所激活的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，一旦被活化可通過調(diào)節(jié)底物磷酸化作用產(chǎn)生抗調(diào)亡效應促進細胞增殖。mTOR是PI3K通路中的一種信號轉(zhuǎn)導激酶，是諸多信號通路的關鍵性下游信號分子，涉及到ER、EGF受體（EGFR）、人表皮生長因子受體2（HER2）等腫瘤關鍵信號通路。臨床前研究顯示，PI3K通路的激活引起激素治療耐藥，在內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌細胞中可觀察到PI3K/Akt/mTOR的過度活化，mTOR抑制劑可部分恢復腫瘤對激素的敏感性，抑制劑與激素制劑聯(lián)合使用時尤為如此。由此可見，mTOR在乳腺癌內(nèi)分泌治療中具有重要意義，可能為減少和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥開拓出新的思路和途徑。

    依維莫司作為mTOR抑制劑的典型代表，臨床前研究顯示其聯(lián)合來曲唑?qū)R陽性乳腺癌細胞有協(xié)同作用，可克服內(nèi)分泌耐藥。在臨床研究方面，雖然TAMRAD是僅針對111例AI治療失敗的HR陽性絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期臨床研究，但其結(jié)果非常令人鼓舞，顯示他莫昔芬聯(lián)合依維莫司組較單藥他莫昔芬組的臨床獲益率（CBR）更高（61%對42%，P=0.045），中位TTP（8.6個月對4.5個月，P=0.002）和總生存期（OS，P=0.007）也更長。

    更令人欣喜的是，2012年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公布的Ⅲ期BOLERO-2數(shù)據(jù)再次證實了內(nèi)分泌聯(lián)合依維莫司治療能為內(nèi)分泌治療失敗HR陽性晚期乳腺癌患者帶來臨床獲益。該項研究納入724例經(jīng)來曲唑或阿那曲唑治療后復發(fā)或進展、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌患者，按2︰1的比例將其隨機分為依維莫司＋依西美坦組與安慰劑＋依西美坦組，主要研究終點是無進展生存期（PFS）。

    中位隨訪18個月的結(jié)果顯示，依維莫司＋依西美坦組較單藥依西美坦組的PFS超過1倍余（11.0個月對4.1個月，P＜0.0001，圖2），疾病進展風險降低64%，客觀緩解率（ORR，12.6%對1.7%）和CBR（51.3%對26.4%）也顯著占優(yōu)。而且，亞組分析顯示，依維莫司＋依西美坦組的PFS優(yōu)勢不受各年齡、有無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、孕激素受體是否陽性、地區(qū)、種族等亞組因素影響。

    值得特別提出的是，依維莫司＋依西美坦對年齡≥65歲的老年患者同樣有明顯的PFS獲益，且患者耐受性良好，這在老年乳腺癌患者發(fā)病人數(shù)逐年上升的現(xiàn)實情況下有重要意義。此外，針對亞洲人群的亞組分析顯示，與依西美坦組相比，依維莫司＋依西美坦組的PFS改善也達1倍（8.48個月對4.14個月，HR=0.56，P＜0.05），ORR和CBR也占優(yōu)，提示對于亞洲曾接受過AI治療失敗的ER陽性晚期乳腺癌患者，依維莫司＋依西美坦治療有確切療效。總生存數(shù)據(jù)目前還不成熟。

    在不良反應方面，依西美坦組骨吸收和形成標志物升高，而聯(lián)合組則降低，提示依維莫司具有骨保護作用，可有效抑制骨代謝并有效逆轉(zhuǎn)依西美坦所造成的骨吸收，有效降低骨轉(zhuǎn)移所致的疾病進展發(fā)生率，同時還保證了患者的生活質(zhì)量；此外，聯(lián)合組的不良事件基本與之前依維莫司臨床研究報道一致，無預期外的不良事件發(fā)生。

    基于BOLERO-2臨床研究結(jié)果，2012年7月FDA宣布批準依維莫司聯(lián)合依西美坦用于來曲唑或阿那曲唑治療失敗的晚期ER陽性及HER2陰性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。同時EMEA也批準依維莫司用于晚期HR陽性絕經(jīng)后女性乳腺癌患者。毫無疑問，依維莫司的上市為醫(yī)生和患者提供了一個重要的新選擇。

    小結(jié)

    由此可見，內(nèi)分泌治療耐藥是影響乳腺癌治療效果和預后的重要因素。近幾年針對乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥的機制研究有較大進展，研究出了一系列以依維莫司為代表的新型藥物，并在聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床研究探討中顯示出了優(yōu)異的療效。今后研究的重點是針對已知PI3K通路變異的患者進行新型抑制劑研究以及評估能逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的其他方法。目前有兩項有關依維莫司治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅲ期臨床試驗（BOLERO-1和BOLERO-3研究）正在進行中，可能為后續(xù)的研究和臨床實踐提供更多參考，對其結(jié)果，我們將拭目以待。