美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(簡稱ACCP)從1986年發(fā)布抗栓和溶栓治療指南以來,大約每3年更新一次,該指南已成為目前國際上公認(rèn)最權(quán)威的血栓栓塞性疾病防止指南。它涵蓋了所有抗血小板藥物和抗凝藥物,以及所有與血栓栓塞相關(guān)的學(xué)科,如心血管內(nèi)科和普通外科、骨科、泌尿外科、腫瘤科、兒科、婦產(chǎn)科等。2004年9月第七屆ACCP會(huì)議期間,由87位美國醫(yī)師組成的專家組推出了第七屆 ACCP抗栓和溶栓治療指南(簡稱ACCP-7),包括約500條分級建議。新指南既是對前一版指南(2001年版)的更新,也是對正在研發(fā)和已經(jīng)取得初步臨床證據(jù)的新治療方法和藥物的展望。ACCP-7全文發(fā)表在Chest 2004年9月增刊上。
概 述
該指南的重要特征之一是采用了新的證據(jù)級別推薦方法,更加細(xì)致、明確。指南中1A級建議所占比例不大,而1C至2C級建議較多。一方面說明在血栓栓塞防止領(lǐng)域中,仍有很多問題有待于解決,另一方面表明指南采取了更加穩(wěn)妥的原則,謹(jǐn)慎提出治療建議,同時(shí)為臨床醫(yī)師在醫(yī)療實(shí)踐中靈活和個(gè)體化治療提供了更大的空間。
與2001年版指南比較,ACCP-7主要變化有:指南納入了大量近年來新增的大規(guī)模臨床研究結(jié)果;補(bǔ)充了23個(gè)部分,如血管外科、腔鏡手術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)和長途旅行等相關(guān)的靜脈血栓預(yù)防,對腦卒中和心肌梗死的溶栓、抗栓建議進(jìn)行了修改。指南新增230項(xiàng)分級建議,首次發(fā)布了長途旅行血栓栓塞預(yù)防建議,低分子量肝素(LMWH)在各適應(yīng)癥中的推薦級別均增強(qiáng)。強(qiáng)調(diào)新型抗凝藥物合成戊糖-戊聚糖鈉(fondaparinux)的適應(yīng)癥更加廣泛。與以往指南不同,ACCP-7在髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中強(qiáng)力推薦使用戊聚糖鈉預(yù)防血栓。
ACCP-7修改的主要建議包括:在冠脈干預(yù)中,有其他治療時(shí)不建議使用噻氯匹定抗血小板(即往指南中為一線治療)。此外,多數(shù)不穩(wěn)定型心絞痛患者,推薦抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷加阿司匹林。對非心臟相關(guān)的卒中患者,強(qiáng)調(diào)溶栓藥物組織型纖溶酶原激活劑(tPA)僅適用卒中發(fā)作3小時(shí)內(nèi)的患者。
對各部分的主要建議簡單介紹如下:
抗栓和抗凝的基礎(chǔ)
1.抗血小板藥物
(1)充分評估心血管危險(xiǎn)因素,阿司匹林仍為主要推薦的一級預(yù)防藥物;(2)越來越多的數(shù)據(jù)表明,抗血小板藥物的藥效反應(yīng)存在明顯個(gè)體差異,并且存在阿司匹林“抵抗”現(xiàn)象;(3)血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑對未能進(jìn)行早期血運(yùn)重建的急性冠脈綜合征(ACS)患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)尚不確定;(4)高危患者應(yīng)長期聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷,兩者具有協(xié)同作用,藥效擴(kuò)大;(5)選擇和非選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑對心血管作用受到越來越多地關(guān)注。(6)鑒于噻氯匹定可能導(dǎo)致致命的不良反應(yīng),如果患者可以服用氯吡格雷,則不再建議該藥物抗血小板治療。
2.抗凝治療的出血并發(fā)癥
維生素K拮抗劑(VRA)導(dǎo)致出血的主要決定因素包括:抗凝強(qiáng)度、患者基礎(chǔ)狀況和治療時(shí)程。目前有確實(shí)的證據(jù)表明,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為2.5(2.0~3.0)時(shí),出血風(fēng)險(xiǎn)低于INR>3.0。
最近的研究證明,急性靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE)患者中,與靜脈普通肝素(UFH)相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)<3%,而且出血發(fā)生率隨著肝素劑量和患者年齡(>70歲)的增長而增加。急性VTE治療中LMWH導(dǎo)致的嚴(yán)重出血要比UFH低。UFH和LMWH在缺血性冠脈綜合征治療中不伴有嚴(yán)重出血的增加,但治療缺血性腦卒中時(shí)嚴(yán)重出血并發(fā)癥增加。有關(guān)新一代抗栓制劑出血的信息已經(jīng)開始浮現(xiàn)??傊鼓幬锍3?huì)導(dǎo)致出血并發(fā)癥,在決定抗凝治療時(shí),不能只考慮出血的風(fēng)險(xiǎn),即必須要權(quán)衡減少血栓栓塞與出血風(fēng)險(xiǎn)增加的利弊。
3.肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)
HIT是近年來才被心血管??漆t(yī)師認(rèn)識(shí)的疾病,回顧性研究和前瞻性研究結(jié)果證實(shí):臨床中超過90%的HIT患者肝素治療中血小板數(shù)量降低超過50%;而血小板計(jì)數(shù)減少略低于該程度的患者,靜脈注射UFH出現(xiàn)血栓并發(fā)癥或其他表現(xiàn)如肝素誘導(dǎo)皮膚損傷、急性全身性反應(yīng),幾乎全部都可以確診為HIT。HIT的診斷還可能受短暫性血小板數(shù)量下降和其他原因血小板減少癥的影響。肝素治療患者中HIT發(fā)生率差異非常大,受肝素制備(來源于牛和豬的UFH>LMWH)和治療人群(外科手術(shù)后>內(nèi)科治療>妊娠患者)的影響。HIT的治療較為棘手,一旦出現(xiàn)應(yīng)該立即停藥,并使用直接凝血酶抑制劑水蛭素。應(yīng)該預(yù)防其發(fā)生,對高危人群應(yīng)加強(qiáng)血小板計(jì)數(shù)的監(jiān)測。
動(dòng)脈血栓栓塞性疾病
1.非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSTE ACS)
(1)抗血小板治療:所有NSTE ACS患者,如無明確阿司匹林過敏史,建議立即口服阿司匹林75~325 mg,以后每天 75~162 mg 證據(jù)級別1A ;如阿司匹林過敏,氯吡格雷300 mg 口服,隨后75 mg/d 證據(jù)級別1A 。診斷性導(dǎo)管檢查延遲或冠脈造影術(shù)后5天內(nèi)不擬行冠脈搭撟術(shù)? 建議立即服用氯吡格雷 300 mg,在服用阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d 維持9~12個(gè)月 證據(jù)級別1A 。擬行冠脈搭撟術(shù)者,術(shù)前停用氯吡格雷5天 證據(jù)級別2A 。中危和高危NSTE ACS患者,在阿司匹林和肝素基礎(chǔ)上,應(yīng)用埃替非班或替羅非班初始治療 證據(jù)級別1A 。在接受氯吡格雷的中危和高危患者,建議在其他初始治療基礎(chǔ)上應(yīng)用埃替非班或替羅非班 證據(jù)級別2A 。NSTE ACS患者,不建議應(yīng)用阿昔單抗作為初始治療,除非冠脈解剖已經(jīng)清楚并在24小時(shí)內(nèi)擬行PCI 證據(jù)級別1A 。
(2) 抗凝治療:NSTE ACS患者在抗血小板治療基礎(chǔ)上短期應(yīng)用UFH 證據(jù)級別:1A ,并使活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)維持在50~75秒 證據(jù)級別1C+ 。NSTE ACS急性期治療,LMWH優(yōu)于 UFH 證據(jù)級別1B ,并且無需對LMWH的抗凝作用進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測 證據(jù)級別1C 。已經(jīng)應(yīng)用LMWH的NSTE ACS患者,建議PCI中繼續(xù)應(yīng)用LMWH 證據(jù)級別2C 。NSTE ACS患者接受GP IIb/IIIa阻斷劑, 建議抗凝選用LMWH優(yōu)于UFH 證據(jù)級別2B 。首次在抗凝治療中提出LMWH優(yōu)于UFH。
關(guān)于LMWH在ACS中療程,因?yàn)椴煌N類、不同劑量及不同療程的LMWH的研究結(jié)果有矛盾,所以ACCP對LMWH療程的評價(jià)為:目前現(xiàn)有的證據(jù)支持NSTE ACS患者應(yīng)早期介入治療。延長LMWH對高危病人有保護(hù)作用的成分,這些患者應(yīng)及早介入干預(yù),但如果冠脈干預(yù)延遲,則可考慮延長LMWH的治療作為血運(yùn)重建的“橋梁”
2.經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI):
進(jìn)行PCI手術(shù)的患者,推薦術(shù)前使用阿司匹林 75~325 mg(證據(jù)級別1A)。PCI術(shù)后長期治療,推薦阿司匹林 75~162 mg/d(證據(jù)級別1A)。對于PCI術(shù)后長期接受氯吡格雷或華法林等抗栓藥物治療的患者,推薦使用小劑量阿司匹林75~100 mg/d(證據(jù)級別1C+)。對于置入支架的患者,推薦應(yīng)用阿司匹林與噻氯匹定或氯吡格雷聯(lián)合治療? 不推薦全身抗凝治療(證據(jù)級別1A級)。建議首選氯吡格雷,次選噻氯匹定 證據(jù)級別1A級 。所有PCI患者,特別是直接 PCI、頑固性不穩(wěn)定型心絞痛或具有其他高危因素的患者,推薦使用一種GPIIb/IIIa拮抗劑 阿昔單抗或埃替非班,證據(jù)級別1A級 。ST段抬高心肌梗死患者行PCI術(shù)時(shí),推薦首選阿昔單抗優(yōu)于埃替非班 證據(jù)級別1B 。對于接受PCI的患者,不推薦使用替羅非班替代阿昔單抗(證據(jù)級別1A)。無并發(fā)癥的PCI術(shù)后患者,不推薦術(shù)后常規(guī)輸注肝素(證據(jù)級別1A級)。
PCI術(shù)中,未使用GP IIb/IIIa拮抗劑的患者,推薦首選比伐盧定(bivalirudin)優(yōu)于肝素(證據(jù)級別1A)。對于PCI并發(fā)癥低危的患者,推薦使用比伐盧定替代肝素,作為GP IIb/IIIa 拮抗劑的輔助治療(證據(jù)級別1B)。對于具有出血高危的PCI患者,推薦使用比伐盧定作為GP IIb/IIIa 拮抗劑的輔助治療,不推薦使用肝素(證據(jù)級別1B)。對于沒有其他全身抗凝治療指征的PCI患者,不推薦PCI術(shù)后常規(guī)使用VKA(證據(jù)級別1A)。
LMWH在PCI中應(yīng)用的證據(jù)還不是很充分,不同種類LMWH在PCI中應(yīng)用的靜脈劑量還需要更多臨床試驗(yàn)的證據(jù)。對PCI前接受LMWH的患者,根據(jù)最后一劑LMWH 的時(shí)間決定抗凝治療策略 證據(jù)級別1C 。
3.ST段抬高急性心肌梗死
(1)溶栓治療:急性心肌梗死伴有缺血癥狀,發(fā)病時(shí)間<12小時(shí),心電圖有ST段抬高或左束支傳導(dǎo)阻滯(持續(xù)時(shí)間不詳),推薦使用療效確切的溶栓藥物(證據(jù)級別1A),如鏈激酶、阿尼普酶、tPA、瑞替普酶或替奈普酶(證據(jù)級別均為1A級)。癥狀持續(xù)時(shí)間<6小時(shí),與鏈激酶相比,更推薦tPA(證據(jù)級別1A)。鏈激酶過敏患者推薦使用tPA、瑞替普酶或替奈普酶(證據(jù)級別IA)。再發(fā)急性心肌梗死者,建議臨床醫(yī)師不要重復(fù)使用鏈激酶(證據(jù)級別2C)。具有典型缺血癥狀的急性心肌梗死,持續(xù)時(shí)間≤12小時(shí)的病人,12導(dǎo)聯(lián)心電圖發(fā)現(xiàn)后壁梗死,建議溶栓治療(證據(jù)級別2C)。癥狀持續(xù)時(shí)間12~24小時(shí)內(nèi),心電圖表現(xiàn)ST段抬高或左束支阻滯,有進(jìn)展性急性心肌梗死典型癥狀或血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的高危病人,建議靜脈給予溶栓藥物治療(證據(jù)級別2B)。無法行直接血管成形術(shù)者,可進(jìn)行院前溶栓的醫(yī)院,建議院前溶栓(證據(jù)級別1A)。急性心肌梗死準(zhǔn)備接受溶栓治療的病人,建議到達(dá)醫(yī)院30分鐘內(nèi)給藥(證據(jù)級別1A)。有任何顱內(nèi)出血病史,閉合性顱腦損傷或最近3個(gè)月內(nèi)缺血性腦卒中的病人,不推薦溶栓治療 證據(jù)級別1C+ 。
(2)抗血小板和抗凝治療:ST段抬高的急性心肌梗死病人,不管是否接受溶栓治療,建議給予阿司匹林治療,初診時(shí)給予160~325 mg口服,隨后長期治療, 75~162 mg每天口服(證據(jù)級別均為1A類)。阿司匹林過敏的病人,建議應(yīng)用氯吡格雷替代阿司匹林,負(fù)荷量300 mg,每天75mg維持 證據(jù)級別2C類 。
鏈激酶溶栓的病人,建議應(yīng)用靜脈UFH 5000 U 沖擊量,隨后以 1000 U/h 體重大于 80 kg ,800 U/h(體重小于80kg)維持,APTT目標(biāo)值50~75 秒 證據(jù)級別2C ,或皮下注射UFH 12500 U,每12小時(shí)1次,維持 48小時(shí) 證據(jù)級別2A 。對于具有系統(tǒng)或靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的高危病人(前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞病史、心房顫動(dòng)或左心室血栓),建議應(yīng)用鏈激酶溶栓時(shí)給予靜脈UFH(證據(jù)級別1C+)。急性心肌梗死接受tPA、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的病人,建議按體重調(diào)整給予肝素 60 U/kg 沖擊量,最大量 4000 U 隨后 12 U/kg/h 最大量1000U/h 維持48小時(shí),調(diào)整劑量保持 APTT 50~75秒 證據(jù)級別1C 。
年齡≤75歲,腎功能良好(在男性、肌酐≤2。5 mg/dL 和女性肌酐≤2。0 mg/dL),建議應(yīng)用替奈普酶和依諾肝素 30 mg靜脈推注,隨后以1 mg/kg皮下注射,q12h,用到7天 。(證據(jù)級別2B)。與標(biāo)準(zhǔn)劑量的瑞替普酶或替奈普酶相比,不推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿昔單抗和半量瑞替普酶或替奈普酶與低劑量的靜脈UFH聯(lián)合應(yīng)用 證據(jù)1B類 。建議鏈激酶不與任何GP IIb/IIIa拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用 證據(jù)級別2B 。鏈激酶治療ST段抬高的急性心肌梗死病人,不推薦臨床醫(yī)師常規(guī)應(yīng)用比伐盧定 證據(jù)級別2A 。對于已知或可疑的HIT病人,準(zhǔn)備接受溶栓治療,建議給予水蛭素和tPA 證據(jù)級別1A 或比伐盧定和鏈激酶 證據(jù)級別2A 。
4.冠脈搭橋術(shù):
氯吡格雷可導(dǎo)致CABG手術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重出血增加,因此,CABG術(shù)前已服用氯吡格雷病人,建議CABG術(shù)前5天停用氯吡格雷(證據(jù)級別2A)。
CABG術(shù)后患者應(yīng)盡早開始抗血小板治療,術(shù)后6小時(shí)開始應(yīng)用阿司匹林,75~162 mg/d(證據(jù)級別1A),而阿司匹林過敏可用氯吡格雷替代負(fù)荷量300 mg,然后75 mg/d(證據(jù)級別1C+)。不建議阿司匹林之外加用(證據(jù)級別1A)。非ST段抬高的ACS病人CABG后阿司匹林加氯吡格雷75 mg/d口服9~12個(gè)月(證據(jù)級別1A)。
僅對有口服抗凝藥物指征的CABG病人,在阿司匹林之外加用VKA(證據(jù)級別2C)。對所有應(yīng)用乳內(nèi)動(dòng)脈橋的病人,建議使用阿司匹林75~162 mg/d(證據(jù)級別1A)。對乳內(nèi)動(dòng)脈橋且沒有其他VKA指征的病人,不建議使用VKA(證據(jù)級別2C)。
靜脈血栓栓塞性疾病
靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE)是第3位常見的血管疾病,其發(fā)病率相當(dāng)于腦卒中,單純深靜脈血栓(DVT)的發(fā)病率高達(dá)145/10萬,伴或不伴DVT的肺栓塞(PE)的發(fā)病率高達(dá)69/10萬,但因其癥狀隱匿,80%DVT無臨床表現(xiàn),致死性PE的病例死亡時(shí)只有不到一半得到診斷,PE的病死率極高,3個(gè)月高達(dá)17%,嚴(yán)重威脅生命。因此,VTE的干預(yù)策略應(yīng)該重在預(yù)防,識(shí)別高?;颊吆皖A(yù)防性抗凝治療。
血栓栓塞疾病抗凝治療在二十一世紀(jì)以前主要以UFH為主,但UFH有很多局限性,LMWH因其生物利用度高、無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測、根據(jù)體重調(diào)整劑量、出血和血小板減少副作用少而備受青睞。新指南中LMWH在靜脈血栓防止中的地位尤為突出。ACCP-7明確了一些過去模糊和不恰當(dāng)?shù)母拍?,如阿司匹林不適合單獨(dú)用于任何靜脈血栓栓塞的預(yù)防,溶栓治療不適用于多數(shù)靜脈血栓栓塞和PE患者。靜脈血栓的預(yù)防和治療中抗凝藥物如華法林的療程更加明確,并強(qiáng)調(diào)抗凝治療時(shí)間應(yīng)更長,某些病人甚至要終生抗凝。ACCP-7還提出了新型抗凝藥物及大量臨床證據(jù),靜脈血栓栓塞預(yù)防不再推薦的抗凝藥物包括:調(diào)整劑量的UFH、達(dá)那肝素(danaparoid)、重組水蛭素、低分子右旋糖酐等。
1.靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防
對具有VTE高危因素并接受外科手術(shù)的病人應(yīng)加強(qiáng)預(yù)防,尤其是骨科關(guān)節(jié)相關(guān)的手術(shù)。UFH和LMWH的推薦級別均為1A。此外,某些內(nèi)科疾病急性期,如充血性心力衰竭或嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病需要臥床的患者也應(yīng)該預(yù)防VTE,并且LMWH的推薦級別為1A。在ICU多數(shù)患者應(yīng)該接受預(yù)防血栓治療。
2.外科手術(shù)病人靜脈血栓的預(yù)防
根據(jù)患者的年齡、手術(shù)的規(guī)模及危險(xiǎn)因素,分為4個(gè)等級進(jìn)行預(yù)防:
低危:年齡小于40歲,小手術(shù),無其他危險(xiǎn)因素者,無需特殊預(yù)防措施,堅(jiān)持早期持續(xù)活動(dòng)。
中危:非大型外科手術(shù),患者年齡40~60歲不伴其他危險(xiǎn)因素,或小手術(shù)伴有其他危險(xiǎn)因素者,推薦小劑量UFH(5000U Bid)或LMWH≤3400U/日。
高危:年齡大于60歲,或年齡40~60歲之間無其他危險(xiǎn)因素者,推薦小劑量UFH(5000U,Tid)或LMWH>3400U/日。
極高危:有多重危險(xiǎn)因素或進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換、膝關(guān)節(jié)置換、髖部骨折或嚴(yán)重創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷的患者,推薦藥物(小劑量UFH,Tid或LMWH >3日)聯(lián)合機(jī)械性預(yù)防措施(可計(jì)量壓力的彈力襪或間斷的充氣壓迫裝置)。某些極高?;颊?,如大型癌癥手術(shù)的患者建議出院后繼續(xù)LMWH預(yù)防性抗凝治療。
建議接受大型婦科手術(shù)(證據(jù)級別1A)、或開放泌尿外科大手術(shù)的所有患者預(yù)防血栓治療,使用小劑量UFH Bid或Tid(證據(jù)級別1A)。
全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后,DVT的發(fā)生率大約為50%,近端DVT的發(fā)生率為20%,而致死性PE≤0.5%。如進(jìn)行預(yù)防后有癥狀的DVT的發(fā)生率為2%~5%,致死性PE幾乎沒有。接受擇期全髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)的患者建議使用以下3種抗凝藥中的一種:LMWH、fondaparinux或需要調(diào)整劑量的VKA(INR目標(biāo)值:2.5,范圍:2.0~3.0)。接受髖部骨折手術(shù)(HFS)的患者建議常規(guī)使用戊聚糖鈉(證據(jù)級別1A)、LMWH(證據(jù)級別1C+)、VKA(目標(biāo)INR2.5,范圍2.0~3.0)(證據(jù)級別2B)或LDUH(證據(jù)級別1B)。接受髖或膝關(guān)節(jié)成形術(shù)、或HFS的患者建議接受預(yù)防血栓治療至少10天(證據(jù)級別1A)。建議至少有一項(xiàng)VTE危險(xiǎn)因素的創(chuàng)傷患者均接受預(yù)防血栓治療(證據(jù)級別1A)。
3.內(nèi)科病人靜脈血栓的預(yù)防
內(nèi)科低危病人,即能活動(dòng)且住院時(shí)間短者,無須預(yù)防用藥,保持活動(dòng)。中危病人臥床和病重者盡早開始應(yīng)用低分子量粉級肝素(LDUH)或LMWH直至出院,因慢性充血性心力衰竭、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病入院或需臥床的內(nèi)科急癥患者,如合并其他一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素,建議預(yù)防性使用LDUH(證據(jù)級別1A)或LMWH(證據(jù)級別1A)。重癥監(jiān)護(hù)病房的住院患者均應(yīng)評估VTE的風(fēng)險(xiǎn),根據(jù)評估結(jié)果,大多數(shù)患者需要接受預(yù)防血栓治療(證據(jù)級別1A)。
(1)首次發(fā)布長途旅行血栓栓塞預(yù)防建議:
①飛行時(shí)間超過6小時(shí),無論有無VTE的危險(xiǎn),應(yīng)該注意避免下肢和腰部的緊身衣物,避免脫水,并且經(jīng)常進(jìn)行腓腸肌伸縮。(證據(jù)級別1C)
②有VTE危險(xiǎn)者應(yīng)該考慮分級加壓襪或行程前應(yīng)用一劑LMWH(證據(jù)級別2B)或戊聚糖鈉。(證據(jù)級別2B)
③不建議應(yīng)用阿司匹林作為旅行相關(guān)VTE的預(yù)防。(證據(jù)級別1B)
機(jī)械性預(yù)防方法如腔靜脈濾器主要適用于高出血危險(xiǎn)患者或作為抗凝的輔助措施,指南強(qiáng)調(diào)“為保證正確的使用和最佳的依從性,應(yīng)采取謹(jǐn)慎態(tài)度”
(2)靜脈血栓栓塞性疾病的治療:
VTE已經(jīng)作為一個(gè)獨(dú)立的疾病提出,治療中最突出的變化是:LMWH的地位更加突出,口服VKA的療程更加明確,建議一般不采用溶栓治療和腔靜脈濾器及非類固醇類抗炎藥物。靜脈溶栓術(shù)不適于大多數(shù)VTE的病人,只適用于肢體嚴(yán)重腫脹可能造成肢體壞疽時(shí)挽救肢體;腔靜脈濾器僅適用于抗凝治療禁忌或出現(xiàn)并發(fā)癥的患者,或接受抗凝治療而血栓再發(fā)的患者。
對于客觀證據(jù)證實(shí)的DVT患者,應(yīng)用皮下注射LMWH或靜脈注射UFH(證據(jù)級別均為1A);臨床高度可疑者,在等待檢查結(jié)果期間予以抗凝治療(證據(jù)級別1C);發(fā)生急性DVT時(shí),起始應(yīng)用LMWH或UFH治療至少5天(證據(jù)級別1C+),在治療第1天起用VKA和LMWH或UFH,當(dāng)INR>2.0且保持穩(wěn)定時(shí),停用肝素(證據(jù)1A級)。
下肢急性DVT治療時(shí)間和強(qiáng)度推薦如下:繼發(fā)于短暫(可逆)性危險(xiǎn)因素DVT首次發(fā)作,建議VKA短期治療基礎(chǔ)上長期用藥3個(gè)月(證據(jù)級別1A);首次發(fā)作特發(fā)性DVT,推薦VKA治療6~12個(gè)月(證據(jù)級別1A)。治療期間VKA推薦劑量應(yīng)使INR保持在2.5 INR范圍2.0~3.0 (證據(jù)級別1A);反對高強(qiáng)度(INR3.1~4.0)和低強(qiáng)度 INR1.5~1.9 VKA治療(證據(jù)級別1A);應(yīng)用彈力長統(tǒng)襪預(yù)防血栓后綜合征;
(3)急性肺栓塞:
一旦高度懷疑PE,在等待診斷性檢查結(jié)果的同時(shí),即開始抗凝治療。對于診斷明確的非大面積PE,急性期使用皮下注射LMWH或靜脈注射UFH治療(證據(jù)級別1A);不推薦使用全身性溶栓藥物治療PE(證據(jù)級別1A)。非大塊肺栓塞患者建議長期抗凝治療,多數(shù)不適于溶栓治療 證據(jù)級別2B ,而血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者可溶栓 證據(jù)級別2B ,即使溶栓也應(yīng)短期(證據(jù)級別2C);導(dǎo)管抽吸/碎栓術(shù)及血栓切除術(shù),僅適用于某些病情危重不能接受溶栓治療,或沒有充分的時(shí)間進(jìn)行靜脈溶栓的患者(證據(jù)級別2C)。腔靜脈濾器的適應(yīng)癥為存在抗凝治療禁忌證或并發(fā)癥的患者,以及盡管充分抗凝治療血栓仍然再發(fā)的患者(證據(jù)級別2C)。
心房顫動(dòng)
到目前為止,心房撲動(dòng)患者應(yīng)該與心房顫動(dòng)患者采取相同的血栓栓塞預(yù)防策略(證據(jù)級別2C)。心房顫動(dòng)血栓栓塞的預(yù)防策略仍然要根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層:如年齡,卒中、一過性腦缺血發(fā)作或栓塞的病史,中重度心功能不全或充血性心力衰竭、糖尿病和高血壓病史等。高危病人應(yīng)采用中等劑量華法林抗凝(證據(jù)級別1A)。中危和低危病人可以應(yīng)用阿司匹林,目前有臨床試驗(yàn)證據(jù)的阿司匹林劑量為325 mg/d。房顫復(fù)律指南中的主要對于房顫持續(xù)時(shí)間≥48 h或時(shí)間未知,計(jì)劃接受藥物復(fù)律或電復(fù)律的患者,推薦復(fù)律前3周和成功復(fù)律后至少4周口服VKA 證據(jù)級別1C+ 。對于房顫持續(xù)時(shí)間≥48 h或時(shí)間未知,準(zhǔn)備進(jìn)行藥物復(fù)律或電復(fù)律患者的另外一種治療策略是經(jīng)食管心臟超聲指導(dǎo)下進(jìn)行抗凝 證據(jù)級別1B 。如果沒有發(fā)現(xiàn)血栓并復(fù)律成功 繼續(xù)使用抗凝血藥物治療至少4周 證據(jù)級別1B 。對于房顫持續(xù)時(shí)間< 48 h的患者? 可以不經(jīng)過抗凝治療而進(jìn)行復(fù)律 證據(jù)級別2C 。 如果患者沒有抗凝治療的禁忌證? 建議開始可靜脈注射UFH或LMWH 證據(jù)級別2C 。
新型抗凝藥物
新型抗凝藥物的主要代表是:針對Ⅱa和Ⅹa因子的抑制劑,如合成戊糖和口服直接凝血酶抑制劑ximelagatran,其他凝血途徑因子如:以因子Ⅶa/組織因子復(fù)合物為靶標(biāo)的藥物抑制凝血反應(yīng)的啟動(dòng),包括組織因子通路抑制劑(TFPI)、NAPc2。這些藥物給藥方便,無需檢測,可以給予固定劑量,與傳統(tǒng)抗凝藥物比較出血副作用相似或更少,在許多領(lǐng)域取代普通肝素和VKA。
但新型抗凝藥物也具有潛在的缺陷:如戊聚糖鈉不能被硫酸魚精蛋白所逆轉(zhuǎn)。盡管在這種情況下重組因子Ⅶa可能有用,但除了在血友病治療中心外,因子Ⅶa很難獲得。應(yīng)用口服直接凝血酶抑制劑ximelagatran的患者有6%~7%出現(xiàn)肝酶升高,對已經(jīng)存在肝功能異常的患者存在顧慮。
結(jié) 語
縱觀抗凝治療的循證歷程,最早通過UFH和安慰劑的比較,證實(shí)了UFH的抗凝療效。從上世紀(jì)80年代開始,LMWH的出現(xiàn)給血栓栓塞性疾病的治療帶來了巨大變革,隨著LMWH在各種血栓性疾病的大規(guī)模臨床研究證據(jù)的不斷積累,許多領(lǐng)域LMWH已經(jīng)或即將取代UFH,血栓栓塞疾病的防止正在迎來LMWH的時(shí)代。未來,戊糖和口服直接凝血酶抑制劑等新型抗栓藥物的拓展將開創(chuàng)LMWH的后時(shí)代。至于不同種類的LMWH,雖然他們之間的分子量不同,抗Ⅱa/Ⅹa的比例不同,半衰期不同,在大規(guī)模臨床研究中的結(jié)果不同,但目前尚沒有不同種類LMWH的直接對照研究。因此,對每種抗栓藥物的適應(yīng)癥和劑量應(yīng)參照生產(chǎn)廠家的建議(1C),即使同一類藥物,如LMWH,仍然有各自的特性。因?yàn)槎鄶?shù)血栓疾病起病隱匿,一旦發(fā)病病情兇險(xiǎn),血栓栓塞疾病的防止需要全方位、立體化的措施,重要的是要建立以“防”為主的觀念。(北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 胡大一 孫藝紅)
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