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    作者：李雙喜  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸外科

    1982年由Frei提出了“新輔助治療”的概念，以區(qū)別于傳統(tǒng)的術(shù)后輔助治療。新輔助治療在進(jìn)展期胃癌的臨床應(yīng)用大致可以分為臨床探索階段、指南形成階段、方案優(yōu)化階段和精確治療階段，下面分別進(jìn)行介紹。

    臨床探索階段

    自20世紀(jì)60年代日本學(xué)者Fujimoto即開始了胃癌術(shù)前化療的研究，同樣自20世紀(jì)60年代起，胃癌術(shù)前放療的臨床應(yīng)用也相繼在日本、美國、俄羅斯等國展開。1972年俄羅斯學(xué)者報道了食管癌、胃癌術(shù)前放療的隨機(jī)研究結(jié)果，152例患者5年總生存率術(shù)前放療組和單純手術(shù)組分別是39%與30%,該研究提示術(shù)前放療能降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)。在此階段，胃癌的術(shù)前放療多數(shù)應(yīng)用于胃食管結(jié)合部及胃底賁門部胃癌，并與食管癌合并研究，此時尚缺乏針對胃癌的術(shù)前放療研究。另外在此時期，無論胃癌的術(shù)式還是放化療方案都缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和共識，胃癌的綜合治療更是千差萬別。

    指南形成階段

    自20世紀(jì)90年代末期，歐美國家開展了多項胃癌術(shù)前化療、放化療的Ⅱ、Ⅲ期臨床隨機(jī)對照研究。英國發(fā)起的MAGIC研究和法國發(fā)起的FNCLCC/FFCD研究是率先開展的Ⅲ期多中心隨機(jī)對照研究，其結(jié)果一經(jīng)發(fā)布即受到廣泛關(guān)注。

    美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）胃癌治療指南更是基于以上兩項研究的結(jié)果，將胃癌術(shù)前化療列為最高級別的Ⅰ類循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并推薦為進(jìn)展期胃癌的治療首選。但是上述兩項研究也存在著諸多爭議：①兩項研究中均有相當(dāng)比例為非胃癌患者；②兩項研究的對照組均沒有接受術(shù)后輔助化療；③MAGIC研究的患者只有37.6%接受了D2淋巴結(jié)清掃，而FNCLCC/FFCD研究雖然推薦入組患者接受D2淋巴結(jié)清掃，但是并非對患者手術(shù)情況進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計說明；④MAGIC研究試驗組患者采用了術(shù)前3周期、術(shù)后3周期ECF方案，但最終僅有42%的患者完成了全部的治療計劃；而FNCLCC/FFCD研究采用了術(shù)前2——3周期FP方案、術(shù)后3——4周期FP方案，但在術(shù)前化療階段有38%的患者出現(xiàn)了3度及以上的化療副反應(yīng)。可以看出在此階段，術(shù)前化療似乎給進(jìn)展期胃癌患者生存期的延長帶來了一線希望，但是面臨的問題更多，如患者適應(yīng)癥的選擇、化療方案的選擇及手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化。

    在胃癌術(shù)前放化療方面，較早的多為與食管癌聯(lián)合開展的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究。初期結(jié)果顯示術(shù)前放化療耐受性較好，手術(shù)安全可行。2009年德國的POET研究結(jié)果發(fā)布，結(jié)果顯示，術(shù)前放化療組較術(shù)前化療組R0手術(shù)切除率由69%提高至72%,病理完全緩解率由2.0%提高至15.6%,淋巴結(jié)N0率由36.7%提高至64.4%,3年總生存率由27.7%提高至47.4%.該研究顯示，術(shù)前放化療較高的病理緩解率及局部控制率。在此階段，胃癌術(shù)前放化療并未能取得突破性進(jìn)展，設(shè)計良好的隨機(jī)對照研究并未出現(xiàn)。

    方案優(yōu)化階段

    伴隨著荷蘭試驗15年隨訪結(jié)果以及JCOG-9501研究結(jié)果的發(fā)布，D2淋巴結(jié)清掃術(shù)確立成為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。而CLASSIC和ACTS-GC等研究結(jié)果也確立了以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療成為標(biāo)準(zhǔn)方案。胃癌術(shù)前治療的研究也以此為基礎(chǔ)背景進(jìn)行展開，無論在胃癌根治手術(shù)的范圍、術(shù)前治療藥物的選擇、副反應(yīng)監(jiān)測、術(shù)后輔助治療強(qiáng)度等方面均較前期研究更加規(guī)范化。尤其是東亞地區(qū)的參與，使得胃癌術(shù)前治療的研究得到空前的發(fā)展和進(jìn)步。

    由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院發(fā)起的全國多中心研究是我國首例關(guān)于胃癌術(shù)前化療的Ⅲ期臨床研究。該研究選用mFolfox7作為術(shù)前化療方案，聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃及術(shù)后輔助化療。研究結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組患者較術(shù)后化療組患者4年總生存率由51%提高至78%,臨床緩解率高達(dá)69.7%,病理完全緩解率達(dá)到12.1%,該研究結(jié)果的發(fā)布使進(jìn)展期胃癌術(shù)前化療的理念在國內(nèi)得到極大的普及。

    在此階段，術(shù)前化療藥物的選擇由傳統(tǒng)藥物轉(zhuǎn)向高效低毒的新型藥物，從而降低了術(shù)前化療的毒性，提高了患者耐受性。標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)的推廣及術(shù)后輔助化療的應(yīng)用更是極大地延長了患者的生存期。但是此階段的臨床研究也存在不可避免的爭議。首先，缺乏大樣本Ⅲ期臨床研究，降低了臨床研究的可靠性。其次，研究忽視了胃癌的異質(zhì)性，因此單一的研究方案仍無法對胃癌整體進(jìn)行闡釋。

    同樣，胃癌術(shù)前放化療的研究也開始遵從胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，開始采用高效低毒的藥物，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化手術(shù)。但是目前胃癌術(shù)前放化療只能算作術(shù)前化療的一種補(bǔ)充，其安全性及局部控制率得到了證實，但是遠(yuǎn)期預(yù)后及與單純手術(shù)及術(shù)前化療相比是否存在生存優(yōu)勢尚需要后續(xù)研究驗證。

    精準(zhǔn)治療階段

    針對不同分子分型的胃癌術(shù)前治療的研究已經(jīng)開始起步目前已有數(shù)項臨床隨機(jī)對照研究登記，分別將采用曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、貝伐單抗以及拉帕替尼等靶向藥物聯(lián)合化療進(jìn)行術(shù)前治療。在未來的幾年內(nèi)，分子靶向藥物在胃癌術(shù)前化療中的使用會愈加廣泛。

    對化療藥物敏感性預(yù)測的研究可能是未來影響胃癌術(shù)前化療的關(guān)鍵目前胃癌術(shù)前化療多采用氟尿嘧啶及其衍生合成藥為基礎(chǔ)的化療方案，因此大量研究對氟尿嘧啶代謝酶與化療反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，目前多數(shù)研究顯示二氫嘧啶脫氫酶（DPD）的高表達(dá)與氟尿嘧啶類化療藥物的不敏感相關(guān)。同樣，鉑類及紫杉類作為胃癌一線化療也有相似的研究，糾正修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）以及乳癌易感基因1（BRCA1）等均可能與上述藥物的耐藥有關(guān)。但目前尚無根據(jù)藥物敏感性進(jìn)行術(shù)前化療藥物篩選的臨床研究。

    對胃癌術(shù)前治療效果的評價及監(jiān)測有助于為患者制定合理的術(shù)前治療方案已有研究顯示采用腫瘤大小及CT值為評判依據(jù)的Choi標(biāo)準(zhǔn)能更好的預(yù)測胃癌術(shù)前治療的效果，同時采用核磁共振掃描的表觀彌散系數(shù)（ADC）可以對術(shù)前治療進(jìn)行早期療效評價。

    小結(jié)

    胃癌的術(shù)前治療在近年已取得飛速的進(jìn)展，目前世界應(yīng)用最為廣泛的權(quán)威胃癌治療指南，包括的NCCN、JGCA及ESMO,均將術(shù)前治療作為局部進(jìn)展期胃癌的推薦治療方式。而且胃癌術(shù)前治療也進(jìn)入了精確化、個體化治療的階段，未來的術(shù)前治療將根據(jù)胃癌的解剖部位、組織分型、分子分型、化療藥物敏感性的預(yù)測信息等為患者制定最佳治療方案，同時術(shù)前治療階段的療效、毒副反應(yīng)監(jiān)測等也將更加及時、準(zhǔn)確。這些領(lǐng)域的每一點進(jìn)步都將成為患者戰(zhàn)勝胃癌這一頑疾的有力***。