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前列腺癌骨寡轉(zhuǎn)移，患者拒絕ADT，能否用SBRT替代且療效如何？

摘要：一名72歲男性，診斷為前列腺癌，Gleason評(píng)分7(3+4)，行根治性手術(shù)切除術(shù)，術(shù)后病理鏡下切緣呈陽(yáng)性，接受挽救性放療。放療結(jié)束后，患者拒絕雄激素剝奪療法（ADT），8個(gè)月后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，接受SBRT（stereotactic body radiotherapy，SBRT）治療。在隨后的10年里，隨訪(fǎng)期間又接受6個(gè)療程的SBRT治療新出現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)移。SBRT治療后未觀(guān)察到局部復(fù)發(fā)或毒性，KPS（Karnofsky Performance Status,KPS ）評(píng)分為90%，該治療方法為以后臨床實(shí)踐提供參考。

雄激素剝奪療法(ADT)是治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的基礎(chǔ)^[1]，化療及新型內(nèi)分泌藥物如恩雜魯胺、阿比特龍多用于前列腺癌的二線(xiàn)治療。去勢(shì)抵抗型前列腺癌廣泛轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或4個(gè)骨病變，1個(gè)椎體和盆骨以外的骨病變，多西他賽可作為一線(xiàn)治療選擇^[2]。腫瘤寡轉(zhuǎn)移已成為一種獨(dú)特的臨床狀態(tài)，處于局部和廣泛轉(zhuǎn)移中間狀態(tài)。盡管關(guān)于確定寡轉(zhuǎn)移的最大轉(zhuǎn)移數(shù)量還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，目前前列腺癌寡轉(zhuǎn)移性通常被認(rèn)為3個(gè)以?xún)?nèi)的骨或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移^[3]。寡轉(zhuǎn)移在原發(fā)腫瘤得到控制的情況下可以通過(guò)局部治療(如手術(shù)、放療)得到有效的治療。立體定向體放療(SBRT)目前是治療寡轉(zhuǎn)移最佳放射治療技術(shù)，該技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)“精確定位、精確計(jì)劃、精確治療”，短時(shí)間內(nèi)給與腫瘤消融放療劑量^[4]。

2013年至2019年發(fā)表的研究報(bào)告稱(chēng)選擇SBRT治療的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，具有較高的局部控制率，且臨床結(jié)果良好，無(wú)相關(guān)副作用[5]。有研究報(bào)道去勢(shì)敏感的前列腺癌骨寡轉(zhuǎn)移患者中，SBRT的基礎(chǔ)上加入ADT并沒(méi)有明顯的改善療效[6]。我們提供了一個(gè)經(jīng)SBRT多次治療后長(zhǎng)期控制的前列腺癌骨寡轉(zhuǎn)移病例，并且該患者沒(méi)有接受ADT治療。

患者，男性，72歲，高血壓病史，2009年11月查體發(fā)現(xiàn)前列腺特異性抗原(PSA)水平升高4.7 ng/mL。穿刺活檢確診前列腺癌，Gleason評(píng)分7(3+4)，完成前列腺癌根治性切除術(shù)。術(shù)后病理:局限在前列腺內(nèi)，切除的淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移，顯微鏡下手術(shù)邊緣呈陽(yáng)性。術(shù)后3個(gè)月患者復(fù)查PSA水平為1.02 ng/mL;盆腔MR及骨掃描未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。一個(gè)月后，完成術(shù)后瘤床挽救性放射治療，完成總量79.2 Gy /44次。

在隨訪(fǎng)中，患者沒(méi)有報(bào)告任何顯著的腸道或泌尿系統(tǒng)不良事件，PSA降至0.7 ng/mL。6個(gè)月后升高至2.34 ng/mL。PET/CT顯示左骶髂骨有一個(gè)小病灶放射示蹤劑攝取增加，符合前列腺癌寡轉(zhuǎn)移。ADT作為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案被提出，但是患者因自身原因拒絕ADT。關(guān)于SBRT治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究發(fā)表較少，但是SBRT被建議可以延遲ADT治療。該患者被告知缺乏支持這種方法的科學(xué)證據(jù)。2010年10月，患者左側(cè)骶髂骨轉(zhuǎn)移灶給與SBRT治療，完成劑量40Gy/5次。放療結(jié)束后未出現(xiàn)并發(fā)癥或放療毒性，在隨后的幾個(gè)月，患者的PSA水平繼續(xù)下降到最低點(diǎn)0.10 ng/mL。

2014年12月，患者首次SBRT 50個(gè)月后，PSA水平開(kāi)始升高，新的PET/CT成像顯示右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)放射示蹤劑攝取增加，無(wú)疼痛(圖1)。新的轉(zhuǎn)移部位給與SBRT治療，劑量40Gy/5次，患者PSA水平逐漸下降至0.15 ng/mL。

圖1 (A) PET/CT顯示右側(cè)骶髂骨轉(zhuǎn)移相對(duì)應(yīng)小焦點(diǎn)放射示蹤劑攝取增加；

(B)以40Gy/5次給予轉(zhuǎn)移定向立體定向放療;95%、50%和30%的等劑量分別為黃線(xiàn)、淡藍(lán)色和紫線(xiàn)表示，靶區(qū)體積小(等劑量為95%)和劑量在靶外迅速下降(等劑量為30%)；

(C) PET/CT成像顯示照射10個(gè)月后右側(cè)骶髂骨轉(zhuǎn)移處未見(jiàn)放射示蹤劑攝取

2016年7月，第二次SBRT治療19個(gè)月后，患者PSA水平從0.15 ng/mL略微升高至0.35 ng/mL。PET/CT顯示右髂翼放射示蹤劑濃聚，完成SBRT 30 Gy/ 3次治療。治療后每3個(gè)月評(píng)估PSA一次，在治療后12個(gè)月和22個(gè)月，PET/CT成像發(fā)現(xiàn)2個(gè)新的異時(shí)性盆腔骨轉(zhuǎn)移性病變，每個(gè)病灶以30 Gy/3次進(jìn)行SBRT治療。

大約在前列腺手術(shù)后10年，在他第一次SBRT治療骨轉(zhuǎn)移9年后，患者的PSA水平從0.10 ng/mL上升到0.30 ng/mL。患者再次進(jìn)行PET/CT檢查，證實(shí)所有以前治療過(guò)的骨部位未發(fā)現(xiàn)放射物質(zhì)濃聚，但在第四胸椎前區(qū)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的轉(zhuǎn)移灶。繼續(xù)SBRT治療，放療劑量為25 Gy/5次給予整個(gè)椎體，35 Gy/5次給予轉(zhuǎn)移病灶，使用同步推量放療技術(shù)。

2020年2月，患者在最后一次SBRT后11個(gè)月，PSA水平從0.13 ng/mL上升到0.57 ng/mL。PET/CT確定第二胸椎有小轉(zhuǎn)移，進(jìn)行SBRT治療，以25 Gy/5次給予整個(gè)椎體，35 Gy/5次給予轉(zhuǎn)移病灶(圖2)。患者治療后未觀(guān)察到毒性，KPS評(píng)分為90%，未發(fā)生完全尿失禁，無(wú)局部復(fù)發(fā)，局部控制率100%。病人每4個(gè)月進(jìn)行臨床隨訪(fǎng)和PSA復(fù)查。截止2020年6月，患者83歲，突發(fā)心肌梗死去世。

圖2(A) PET/CT顯示第二胸椎骨轉(zhuǎn)移，伴放射示蹤劑攝取增加的小病灶(箭頭)；

(B)轉(zhuǎn)移灶立體定向體放療體積：淡藍(lán)色陰影為25Gy /5次照射體積;黃色陰影表示35 Gy/5次放射示蹤劑攝取所對(duì)應(yīng)的體積；

(C) PET/CT成像顯示放療后8個(gè)月第二胸椎轉(zhuǎn)移沒(méi)有放射性示蹤劑攝取。

討論

SBRT是前列腺癌骨寡轉(zhuǎn)移一種有效的治療方法，可引起PSA水平持續(xù)下降，重復(fù)SBRT治療新發(fā)骨轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是一種新興的治療方法。大多數(shù)研究表明SBRT在老年轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中具有良好的耐受性。

這個(gè)案例中患者為前列腺癌骨寡轉(zhuǎn)移，病人要求不影響生活質(zhì)量，給予患者個(gè)體化SBRT治療。當(dāng)患者在2009年就診時(shí)，考慮可能的副作用，他拒絕了標(biāo)準(zhǔn)的ADT治療，但很少有研究發(fā)表關(guān)于SBRT作為ADT的替代治療。然而，該患者當(dāng)時(shí)選擇SBRT治療骨轉(zhuǎn)移，在隨后的10年里，對(duì)隨訪(fǎng)中遇到的其他骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行了6次SBRT治療。每療程SBRT后，患者PSA水平下降，他的PSA在最近的隨訪(fǎng)中得到了控制(最后的PSA值為0.12 ng/mL)，KPS表評(píng)分良好，沒(méi)有治療相關(guān)的毒性。

SBRT治療前列腺癌骨寡轉(zhuǎn)移性具有良好的效果和耐受性。早期局部治療使用SBRT可能會(huì)延遲ADT的使用，這可能會(huì)避免一系列副作用如心血管疾病、性功能障礙、骨質(zhì)疏松伴骨折、糖尿病和潮熱等，從而不對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[7]。

前列腺癌復(fù)發(fā)的一線(xiàn)成像選擇是PET/CT，特別是帶有前列腺癌特異性PET示蹤劑，可以顯示直徑小于5毫米的腫瘤[5]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道C-11膽堿和F-18膽堿是最常用的放射性示蹤劑，而鎵-68在PSA水平較低(<1 ng/mL)時(shí)更敏感[8]。即使PSA值未達(dá)到1ng /mL，患者每次PSA水平顯著升高時(shí)，都會(huì)重復(fù)F-18膽堿PET/CT顯像(圖3)。最初采用這種方法是因?yàn)榛颊呓箲]，但隨著時(shí)間的推移，由于PET/CT能夠在低PSA值情況下診斷出新的寡轉(zhuǎn)移灶，因此后續(xù)繼續(xù)采用這種方法。對(duì)于這個(gè)患者來(lái)說(shuō)，PSA升高和PET/CT陽(yáng)性之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系非常緊密，所以在每次放射學(xué)診斷后，骨寡轉(zhuǎn)移部位都能及時(shí)進(jìn)行SBRT治療。

圖3   PSA在SBRT治療后變化

這種密切的隨訪(fǎng)和PET/ CT的檢查數(shù)量可能不被接受，因?yàn)闄z查成本可能成為患者的負(fù)擔(dān)。然而我們認(rèn)為在這種情況下，ADT的成本和潛在的相關(guān)毒性將導(dǎo)致更糟糕的成本/療效關(guān)系。對(duì)于特定的患者，多次寡轉(zhuǎn)移SBRT治療是一種有效的替代方式，可以給患者提供良好的生活質(zhì)量。

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