全面解析富馬酸丙酚替諾福韋的安全性
2019-06-13 20:32
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來源：國際肝病網(wǎng)
作者：點*管
責任編輯：IIYI編輯部
[導讀] 由于TAF對肝臟具有更好的靶向性，降低了TAF在外周的暴露，使其用量更小、安全性得到提升。目前TAF已經(jīng)在包括我國大陸在內(nèi)的多個國家和地區(qū)獲批用于治療慢性乙型肝炎。我們期待有更多上市后的安全性數(shù)據(jù)公布，完善TAF在不同人群中的應用資料，指導臨床的安全用藥。
慢性乙型肝炎長期抗病毒治療中的藥物安全是臨床關(guān)注的首要問題。剛剛在我國獲批的富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）的一大優(yōu)勢就是靶向肝臟，從而大幅改善了對腎臟和骨骼的安全性，進一步增加了長期用藥的安全系數(shù)。不過藥物安全并不只需要考慮腎臟，TAF的其他安全性特征如何？在妊娠、老年人、兒童、肝功能嚴重損害等特殊人群中如何應用TAF？希望本文能為這個問題的答案提供一些信息。
整體安全性及不良反應
既往TAF全球III期臨床研究96周的數(shù)據(jù)[1]顯示，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度，最常報告的不良反應為頭痛（12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）。在第69屆美國肝病學會（AASLD）年會上公布的144周結(jié)果與之相似[2]。
TAF在中國大陸患者中的安全性特征（96周數(shù)據(jù)）與全球試驗中所觀察到的安全性特征基本一致，且未見因不良事件停藥[3，4]。
FDA黑框警告變更
2016年11月，TAF剛剛在美國獲FDA批準上市時，F(xiàn)DA在其產(chǎn)品標簽中加入了一個黑框警告，提醒警惕：①停藥后乙型肝炎急性嚴重發(fā)作；②伴脂肪變性的嚴重肝腫大；③乳酸性酸中毒風險[5]。其中，乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大在應用TDF的患者中均有報道[6]，包括致死性病例。但后來FDA取消了有關(guān)這二者的黑框警告，改為建議當應用TAF治療的患者出現(xiàn)提示乳酸酸中毒的臨床癥狀或顯著肝臟重大時立即停藥并就醫(yī)[7]。
妊娠安全
過去，關(guān)于藥物的妊娠安全性，大家一直沿用**DX的分級標準，簡單來說，X類藥物為妊娠和計劃妊娠婦女禁用（例如干擾素），而A類和B類藥物可以用于妊娠婦女。在口服NA中，TAF和TDF均為B類藥物，替比夫定為B類，其他所有核苷類似物物均為C類。
不過這個啟用于1979年的分級系統(tǒng)，由于過于簡單，不能反應有效的可用信息，未能有效傳遞妊娠期、哺乳期及潛在備孕男女的用藥風險，令醫(yī)療決策者感到困惑，且會導致錯誤的用藥處方等原因，被FDA宣布廢棄。新的妊娠/哺乳期用藥規(guī)則[8]要求藥物說明書中納入更多針對孕婦、胎兒及哺乳期嬰兒的有效信息，包括藥物是否泌入乳汁、是否影響嬰兒等，并且加入“備孕男性與女性”條目，標注藥物對妊娠測試、避孕及生育的影響的相關(guān)信息。
就TAF而言，對于孕婦應用TAF后是否存在藥物相關(guān)的不良胎兒發(fā)育結(jié)局風險，目前尚無人類數(shù)據(jù)可提供信息。但在兔和大鼠的研究中，在器官形成階段暴露于51倍或等同于人體推薦劑量的TAF的幼崽其發(fā)育并未見受到不利影響[7]。另外，大量孕婦應用TDF的數(shù)據(jù)顯示，未發(fā)現(xiàn)與TDF有關(guān)的畸形或胎兒/新生兒毒性--而應用TDF時人體的替諾福韋（TFV）暴露量是應用標準劑量TAF時的約12倍[7]。
鑒于此，我國TAF的說明書中建議，如有必要，可考慮在妊娠期間使用TAF[9]。另外，由于替諾福韋可分泌至乳汁中，當前信息不充分，不能排除相關(guān)潛在風險，故哺乳期間不應使用TAF。
肝腎功能不全人群
輕、中、重度腎損害患者均無需調(diào)整TAF劑量。具體而言，對于肌酐清除率（CrCl）估計值≥15mL/min，或CrCl＜15mL/min但在接受血透的患者，無需調(diào)整TAF劑量。在CrCl＜15mL/min但未接受血透的患者中，TAF的藥代動力學尚未得到研究，尚無給藥劑量推薦[9]。
無需針對肝功能損害患者調(diào)整TAF劑量。不過，由于TAF在失代償性肝病以及Child-Pugh評分＞9（C級）的患者中的安全性和療效尚無數(shù)據(jù)，這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監(jiān)測患者的肝腎功能相關(guān)指標[9]。
老年人和兒童
在年齡為65歲及以上的患者中，無需調(diào)整TAF劑量。TAF目前已被批準治療12歲以上（或體重＞35kg）的兒童和青少年，TAF在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效尚未確定，目前不推薦應用[9]。
總結(jié)
總之，由于TAF對肝臟具有更好的靶向性，降低了TAF在外周的暴露，使其用量更小、安全性得到提升。目前TAF已經(jīng)在包括我國大陸在內(nèi)的多個國家和地區(qū)獲批用于治療慢性乙型肝炎。我們期待有更多上市后的安全性數(shù)據(jù)公布，完善TAF在不同人群中的應用資料，指導臨床的安全用藥。
參考文獻
1.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
2.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
3.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
4.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
5.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).version2016
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
8.FDA.PregnancyandLactationLabeling(Drugs)FinalRule.https：//s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2014-28241.pdf
9.富馬酸丙酚替諾福韋片產(chǎn)品說明書.2018版
整體安全性及不良反應
既往TAF全球III期臨床研究96周的數(shù)據(jù)[1]顯示，TAF治療慢乙肝的整體安全性和耐受性好，絕大部分不良事件為輕~中度，最常報告的不良反應為頭痛（12%）、惡心（6%）和疲勞（6%）。在第69屆美國肝病學會（AASLD）年會上公布的144周結(jié)果與之相似[2]。
TAF在中國大陸患者中的安全性特征（96周數(shù)據(jù)）與全球試驗中所觀察到的安全性特征基本一致，且未見因不良事件停藥[3，4]。
FDA黑框警告變更
2016年11月，TAF剛剛在美國獲FDA批準上市時，F(xiàn)DA在其產(chǎn)品標簽中加入了一個黑框警告，提醒警惕：①停藥后乙型肝炎急性嚴重發(fā)作；②伴脂肪變性的嚴重肝腫大；③乳酸性酸中毒風險[5]。其中，乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴重肝腫大在應用TDF的患者中均有報道[6]，包括致死性病例。但后來FDA取消了有關(guān)這二者的黑框警告，改為建議當應用TAF治療的患者出現(xiàn)提示乳酸酸中毒的臨床癥狀或顯著肝臟重大時立即停藥并就醫(yī)[7]。
妊娠安全
過去，關(guān)于藥物的妊娠安全性，大家一直沿用**DX的分級標準，簡單來說，X類藥物為妊娠和計劃妊娠婦女禁用（例如干擾素），而A類和B類藥物可以用于妊娠婦女。在口服NA中，TAF和TDF均為B類藥物，替比夫定為B類，其他所有核苷類似物物均為C類。
不過這個啟用于1979年的分級系統(tǒng)，由于過于簡單，不能反應有效的可用信息，未能有效傳遞妊娠期、哺乳期及潛在備孕男女的用藥風險，令醫(yī)療決策者感到困惑，且會導致錯誤的用藥處方等原因，被FDA宣布廢棄。新的妊娠/哺乳期用藥規(guī)則[8]要求藥物說明書中納入更多針對孕婦、胎兒及哺乳期嬰兒的有效信息，包括藥物是否泌入乳汁、是否影響嬰兒等，并且加入“備孕男性與女性”條目，標注藥物對妊娠測試、避孕及生育的影響的相關(guān)信息。
就TAF而言，對于孕婦應用TAF后是否存在藥物相關(guān)的不良胎兒發(fā)育結(jié)局風險，目前尚無人類數(shù)據(jù)可提供信息。但在兔和大鼠的研究中，在器官形成階段暴露于51倍或等同于人體推薦劑量的TAF的幼崽其發(fā)育并未見受到不利影響[7]。另外，大量孕婦應用TDF的數(shù)據(jù)顯示，未發(fā)現(xiàn)與TDF有關(guān)的畸形或胎兒/新生兒毒性--而應用TDF時人體的替諾福韋（TFV）暴露量是應用標準劑量TAF時的約12倍[7]。
鑒于此，我國TAF的說明書中建議，如有必要，可考慮在妊娠期間使用TAF[9]。另外，由于替諾福韋可分泌至乳汁中，當前信息不充分，不能排除相關(guān)潛在風險，故哺乳期間不應使用TAF。
肝腎功能不全人群
輕、中、重度腎損害患者均無需調(diào)整TAF劑量。具體而言，對于肌酐清除率（CrCl）估計值≥15mL/min，或CrCl＜15mL/min但在接受血透的患者，無需調(diào)整TAF劑量。在CrCl＜15mL/min但未接受血透的患者中，TAF的藥代動力學尚未得到研究，尚無給藥劑量推薦[9]。
無需針對肝功能損害患者調(diào)整TAF劑量。不過，由于TAF在失代償性肝病以及Child-Pugh評分＞9（C級）的患者中的安全性和療效尚無數(shù)據(jù)，這些患者出現(xiàn)嚴重肝臟或腎臟不良反應的風險可能更高。因此，應嚴密監(jiān)測患者的肝腎功能相關(guān)指標[9]。
老年人和兒童
在年齡為65歲及以上的患者中，無需調(diào)整TAF劑量。TAF目前已被批準治療12歲以上（或體重＞35kg）的兒童和青少年，TAF在12歲以下或體重＜35kg的兒童中的安全性和療效尚未確定，目前不推薦應用[9]。
總結(jié)
總之，由于TAF對肝臟具有更好的靶向性，降低了TAF在外周的暴露，使其用量更小、安全性得到提升。目前TAF已經(jīng)在包括我國大陸在內(nèi)的多個國家和地區(qū)獲批用于治療慢性乙型肝炎。我們期待有更多上市后的安全性數(shù)據(jù)公布，完善TAF在不同人群中的應用資料，指導臨床的安全用藥。
參考文獻
1.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
2.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
3.NingQ，DuanZP，ChenY，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Negative，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.O-HBV-12.
4.HouJL，ZhangLL，DuanZP，etal.APhase3StudyComparingTenofovirAlafenamideWithTenofovirDisoproxilFumarateinPatientsFromChinaWithHBeAg-Positive，ChronicHepatitisB：EfficacyandSafetyResultsatWeek48.APASL2018.HBV-C82
5.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).version2016
6.GileadSciences.Prescribing***rmation：VIREAD？(tenofovirdisoproxilfumarate).https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/viread/viread_pi.pdf？la=en
7.GileadSciences.Prescribing***rmation：VEMLIDY？(tenofoviralafenamide).<https：//www.gilead.com/~/media/files/pdfs/medicines/liver-disease/vemlidy/vemlidy_pi.pdf？la=en>
8.FDA.PregnancyandLactationLabeling(Drugs)FinalRule.https：//s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2014-28241.pdf
9.富馬酸丙酚替諾福韋片產(chǎn)品說明書.2018版
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