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    一。重要的更新內(nèi)容：

    1.FOL**、CapeOX 作為優(yōu)選方案用于 pT3-4,N0 或 pT1-4,N1-2.

    2.圍手術期化療不超過 6 個月。

    3.手術切除前加入了如下治療選擇：先化療（FOL** [優(yōu)選]、CapeOX [優(yōu)選]、5-FU/LV 、卡培他濱），然后再化放療（卡培他濱 +RT [優(yōu)選]、）輸注 5-FU+RT [優(yōu)選、靜脈 5-FU/LV+RT].

    4.FOL**+Cetuximab 作為治療選擇時需注意如下注釋：對潛在可切除肝轉(zhuǎn)移疾病的治療數(shù)據(jù)仍有爭議。

    5.檢測 RAS 基因狀態(tài)，包括 KRAS 外顯子 2 和非外顯子 2 以及 NRAS,還需檢測 BRAF 基因狀態(tài)。

    6.對術前化療有反應的病人可能無法獲得 12 個淋巴結。

    二。概述

    結直腸癌發(fā)病率和死亡率一直位于前列，隨著預防策略、早期診斷和更佳治療模式發(fā)展其發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但數(shù)據(jù)顯示小于 50 歲年輕患者發(fā)病率上升，到 2030 年 20-34 歲人群直腸癌發(fā)病率可能增加 124.2%,原因不清。直腸癌 NCCN 指南與結腸癌指南有重疊之處，尤其是轉(zhuǎn)移性疾病治療。

    三。風險評估

    參見 NCCN 結腸癌指南（2015.2 最新版）

    四。分期

    第七版 AJCC 分期手冊對直腸癌分期作了部分調(diào)整。T4 細分為 T4a 和 T4b.N1 和 N2 也進一步細分，反應受累淋巴結數(shù)量對預后的影響。漿膜下層、腸系膜、非腹膜的結腸周圍或直腸周圍組織腫瘤沉積定義為 N1c,反映了區(qū)域淋巴引流區(qū)腫瘤沉積對預后的影響。

    五。病理

    病理分期主要通過手術標本檢查劃分。一些需要詳細記錄的信息包括：腫瘤和標本大體描述，癌癥分級，穿透深度以及向周圍結構延伸程度，腫瘤區(qū)域淋巴結評估，陽性區(qū)域淋巴結數(shù)量，遠處轉(zhuǎn)移或非區(qū)域淋巴結受累，近端、遠端和環(huán)周切緣，新輔助治療效果，淋巴血管侵襲，神經(jīng)周圍侵襲，腫瘤沉積數(shù)量。

    1.邊緣

    第七版 AJCC 分期手冊包括如下建議：外科醫(yī)生應標記標本中腫瘤侵襲最深區(qū)域以便病理醫(yī)生直接評估切緣狀態(tài)；切除的完整性包括 R0 切除，指腫瘤完全切除且邊緣陰性，R1 不完全腫瘤切除，存在鏡下邊緣受累，R2 切除是不完全切除，有肉眼可見殘存腫瘤。

    環(huán)周切緣（CRM）是直腸癌中重要的病理分期參數(shù)，對完全由漿膜包繞的結腸，根治性切緣指的是腹膜緣，CRM 對沒有完全包繞或僅部分包繞的結腸或直腸非常重要。

    CRM 是腫瘤浸潤最深處與腫瘤最近的直腸外軟組織（例如腫瘤的后腹膜面或下腹膜面）間的部分，或是從淋巴結邊緣計算，以 mm 計量，CRM 的確定要通過評估直腸和直腸系膜外緣標本，后者常需以墨水標記最外表層和面包片樣的切片標本。委員會認為 CRM 距橫切緣小于 1mm 為陽性。

    已切除直腸腫瘤標本的 CRM 病理學評估的重要性在于 CRM 是局部復發(fā)和總生存的強預測因子，包括新輔助治療病人，而且是決定術后治療的一個重要考量因素。如果只是淋巴結內(nèi)腫瘤 CRM 陽性，應記錄，因為有研究顯示淋巴結內(nèi) CRM 陽性同腫瘤直接延伸的 CRM 陽性相比復發(fā)率較低。

    2.淋巴結

    AJCC 和 CAP 推薦評估 10-14 或 12-18 個淋巴結以準確評估早期結直腸癌。能檢測的淋巴結數(shù)量與病人年齡、性別有關，也與腫瘤分級和位置有關。新輔助治療后獲取淋巴結數(shù)目可能減少，可以作為治療有效反應指標。目前有關微轉(zhuǎn)移或前哨淋巴結檢測癌細胞的研究仍有爭議，不將其用于做出臨床決定。

    3.治療反應

    AJCC 手冊和 CAP 指南要求病理報告要對新輔助治療效果進行評價，至少要評價是否為根治性治療效果。更優(yōu)化的評價是對腫瘤反應采用評級：0-3 級，0 為完全反應，沒有活細胞可見；3 為反應差，很少或沒有腫瘤細胞殺傷，大量腫瘤細胞殘留。

    4.神經(jīng)周圍侵襲

    神經(jīng)周圍侵襲與預后差相關。

    5.淋巴結外腫瘤沉積

    結外腫瘤沉積或衛(wèi)星結節(jié)是不規(guī)律分散的腫瘤沉積于直腸周圍脂肪中，與腫瘤邊緣不連續(xù)，也非淋巴結殘留，但位于原發(fā)腫瘤的淋巴引流區(qū)域內(nèi)，并不計入淋巴結。大多數(shù)腫瘤沉積認為是淋巴血管侵襲或神經(jīng)周圍侵襲。結外腫瘤沉積數(shù)量也應計入病理報告，與 DFS 和 OS 降低有關。結外腫瘤沉積分作 pN1c.

    六。維生素 D 在結直腸癌中的作用

    參見 NCCN 結腸癌指南（2015.2 最新版）

    七。非轉(zhuǎn)移性疾病的臨床表現(xiàn)和治療

    1.治療息肉樣癌

    對內(nèi)鏡切除腺瘤樣息肉或絨毛樣腺瘤做出手術切除決定前，醫(yī)生應回顧病理并與病人溝通。惡性直腸息肉的定義是侵犯粘膜肌層直達粘膜下層（pT1）。息肉定義為原位癌時則未穿透至粘膜下層，不會出現(xiàn)區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。委員會推薦結腸鏡檢時對癌**肉進行標記或是如果外科醫(yī)生認為有必要 2 周內(nèi)再手術。

    對有蒂或無蒂息肉（腺瘤），如果息肉已完全切除且組織學特征良好則無需進一步手術。組織學特征良好包括 1/2 級病灶且無血管淋巴侵犯、陰性切緣。

    對完全切除、單個標本、無蒂息肉（pT1）且組織學特征良好、切緣趕緊的病人，可以考慮觀察，但需知道此類息肉的負性結果發(fā)生率明顯高于多發(fā)惡**肉，負性結果包括殘留、復發(fā)、死亡率和血行轉(zhuǎn)移而非淋巴結轉(zhuǎn)移。此類病人也可選直腸手術。

    直腸手術也推薦用于息肉伴有不良組織學特征、標本破壞或邊緣不能評價。腺瘤不良組織學特征是 3 或 4 級、血管淋巴侵犯、陽性切除邊緣。此種病人淋巴結受累風險增高。目前尚無陽性切緣共識定義，內(nèi)鏡切除息肉的陽性切緣指的是距橫切緣的 1-2mm 內(nèi)存在腫瘤或是熱療法的橫切緣中存在腫瘤細胞。

    對息肉不完整的標本或邊緣不能評價標本，推薦經(jīng)肛切除或是經(jīng)腹切除。具有不良組織學特征者，應考慮經(jīng)腹部切除以包括淋巴結切除。術前內(nèi)鏡超聲可能會提供更多信息以指導手術方法選擇，雖然這種方法檢測腫瘤殘留的精確性有限。所有進行了息肉切除的病人應進行隨訪。

    2. 治療局限性直腸癌

    直腸癌的定義是硬直腸鏡檢顯示癌性病灶位于肛緣 12cm 內(nèi)。決定直腸癌病人治療計劃很復雜，除了要確定直腸癌手術治療目的（治愈還是姑息），還必需考慮治療造成的功能改變。

    需維持或恢復正常腸功能和**功能的可能性以及保留泌尿生殖功能。對遠端直腸癌既要達到治愈目的又要對生活質(zhì)量影響最小，很具有挑戰(zhàn)性。直腸癌盆腔復發(fā)風險比結腸癌高，局部復發(fā)與預后不良相關。進行特別治療時要仔細選擇病人，采用序貫多種模式治療，對有選擇的病人推薦聯(lián)合放化療結合手術治療。

    （1）臨床評估 / 分期

    對直腸癌病人的初始評估為疾病臨床分期提供了重要的圍手術期信息。臨床分期用于指導治療選擇，包括手術傾向及手術方法，是否推薦圍手術期放化療，臨床過分期或分期不足的影響都很大。

    對起始表現(xiàn)適合手術切除的病人需要徹底分期，包括全結腸鏡評估同時發(fā)生的病灶或其它病理學情況，硬直腸鏡判斷癌癥位置（如測量腫瘤距肛緣距離）。此外其它檢查如 CEA、PS 評分狀態(tài)以確定手術風險。通過影像學方法評估，如直腸內(nèi)超聲可以術前評估腫瘤穿透深度和是否存在淋巴結轉(zhuǎn)移。

    關于疾病侵犯程度的更多信息和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生可以通過術前 CT 檢查明確。內(nèi)鏡超聲或盆腔 MRI、胸、腹和盆腔 CT 推薦用于直腸癌的術前分期。CT 應采用靜脈和口服增強，如果腹部和盆腔 CT 不充足或增強 CT 不適合，可考慮 MRI 增強檢查。

    委員會共識是 PET 掃描不需常規(guī)采用，如果進行了 PET/CT 也不能用其代替增強 CT.PET/CT 應當僅用于評估增強 CT 結論模糊的結果或是病人靜脈使用造影劑有禁忌癥。

    有研究分析了內(nèi)鏡超聲、MRI 和 CT 用于術前對直腸癌分期的精確性，證實內(nèi)鏡超聲和 MRI 評估腫瘤穿透入肌層深度的敏感性相似，內(nèi)鏡超聲評估局部腫瘤侵犯的特異性較 MRI 強，目前 CT 用于術前 T 分期并非優(yōu)選。

    精確評估淋巴結受累的敏感性和特異性時只有 CT 和 MRI 能評估髂骨、腸系膜和后腹膜淋巴結，也有研究認為 CT、MRI 和超聲都不是最好的評價方法。

    臨床分期也依賴活檢或局部切除標本的組織學檢查，內(nèi)鏡活檢標本應仔細的病理評估尋找侵犯粘膜肌層的證據(jù)，如果考慮切除直腸，應盡早咨詢腸造瘺專家以更好的術前標記位置，并對病人進行教育。

    （2）評估治療反應

    新輔助治療后要重新分期以計劃手術方式，或是某些病人可能不需要手術或其它治療。MRI、CT 或 EUS 是最常用的重新分期手段，評估 T 分期和淋巴結受累很有效。功能性 MRI 技術可以測定微循環(huán)、血管通透性和組織細胞密度，有助于決定新輔助化療反應重新分期。

    （3）手術方式

    術式依賴疾病的位置和程度，主要治療原發(fā)直腸癌病灶。方式包括局部處理如息肉切除、經(jīng)肛切除和經(jīng)肛內(nèi)鏡微手術（TEM）；侵襲性程序包括經(jīng)腹切除聯(lián)合結腸肛吻合術。

    （4）經(jīng)肛切除

    經(jīng)肛切除只適合選擇性的 T1、N0 早期癌癥，小于 3cm、中高分化、距肛緣 8cm、小于 30% 的直腸周緣、沒有淋巴結受累者，可已經(jīng)肛切除并保證陰性切緣。

    如果病灶完全在直腸內(nèi)，TEM 方便經(jīng)**切除小腫瘤，TEM 從技術角度對更近端的腫瘤具有可行性。經(jīng)肛切除和 TEM 皆包括垂直腸壁至直腸周圍脂肪的全層切除。需要獲得陰性深切緣（大于 3mm）和粘膜切緣，避免腫瘤破碎。

    切除標本應在固定前標記好再行送檢以便利病理醫(yī)生檢查。局部治療的優(yōu)勢是并發(fā)癥最少、死亡率最低、術后恢復很快。如果病理檢查存在不良特征如陽性邊緣、淋巴血管浸潤、分化差、侵襲粘膜下層的下 1/3,就應行更加根治性切除。

    經(jīng)肛切除的局限性包括缺少受累淋巴結病理分期，有證據(jù)顯示淋巴結微轉(zhuǎn)移在早期直腸病灶很常見而且不可能由直腸內(nèi)鏡超聲鑒定出來。這可能解釋了局部切除局部復發(fā)更高的原因。因此需仔細選擇進行局部切除 T1N0 直腸癌，仔細檢查切除標本，如果發(fā)現(xiàn) T2 疾病或具有高危特征應行經(jīng)腹切除。

    （5）經(jīng)腹切除

    不滿足局部手術要求的病人應當接受經(jīng)腹切除。保留括約肌功能的保肛手術是優(yōu)選治療方案，但不是所有病例都能達到。術前放化療可使腫瘤大小下降，使一些初始因腫塊較大的腫瘤括約肌保留成為可能。

    經(jīng)腹切除手術推薦 TME.TME 包括整體切除直腸系膜，包括相關血管和淋巴結結構、脂肪組織及直腸系膜筋膜，方法是通過銳性分離并保留自主神經(jīng)。

    淋巴引流區(qū)受直腸腫瘤位置影響，更多的遠端腫瘤向上和側(cè)方淋巴引流，近端腫瘤更多只向上引流。TME 方法能根治性移除上方腫瘤的淋巴回流區(qū)域，委員會不推薦擴大淋巴結切除，除非這些淋巴結臨床看起來可疑受累。如果**功能保留且遠端清掃趕緊則 TME 后再行結腸肛吻合術。

    對中上段直腸，TME 的 LAR 可延伸至腫瘤遠端下緣下的 4-5cm 再行結直腸吻合，這是一種治療選擇。如果不能吻合則需行結腸造瘺。較寬的 TME 便于充分的淋巴結切除增加陰性環(huán)周切緣可能。

    如果腫瘤直接侵入**括約肌或是肌提肌則需行 APR 和 TME 聯(lián)合治療。如果手術必然會導致**括約肌功能喪失出現(xiàn)便失禁，APR 對于腫瘤切除邊緣陰性是必要的。APR 包括整塊移除直腸乙狀結腸、直腸和**周邊的腸系膜、直腸系膜和肛周軟組織，此種程序必然需要結腸瘺口。

    TME 后的手術標本評估很重要，包括大體評估外觀、完整性及 CRM.委員會定義當腫瘤在切緣 1mm 內(nèi)時為陽性 CRM.直腸系膜標本質(zhì)量的評估可以參照 Dutch Rectal Cancer Trial 中的評分進行。

    （6）腹腔鏡切除

    關于腹腔鏡治療直腸癌的研究數(shù)據(jù)較少。就目前而言，腹腔鏡手術治療直腸癌更適合臨床試驗。

    （7）可切除非轉(zhuǎn)移性疾病的輔助和新輔助治療II 期或 III 期直腸癌的新輔助和輔助治療包括區(qū)域性治療，因其局部復發(fā)風險高，風險因素包括與盆壁結構和器官位置較近、缺少漿膜包繞、技術上難以獲得更寬的手術切緣。而結腸癌的輔助治療更強調(diào)預防遠處轉(zhuǎn)移，因為結腸癌的特征是局部復發(fā)風險較低。

    雖然放療能減少直腸癌的局部復發(fā)率，但也增加毒性。對于一些復發(fā)風險低的病人可能手術和輔助化療就足矣，這樣的病人為近端 T3N0M0 直腸癌。但臨床中常存在分期不足，因此指南推薦病人仍應前術前放化療。

    聯(lián)合治療模式中包括手術、聯(lián)合放化療、化療，推薦用于 II 或 III 期直腸癌病人。圍手術期盆腔 RT 指南推薦二個治療順序，一是術前放化療，術后化療；二是化療、放化療后手術。圍手術期治療時間，包括化療和放化療在內(nèi)不應超過 6 個月。

    ①對于術前還是術后放療，委員會推薦術前對 II 或 III 期病人進行放化療。術后放化療推薦用于 I 期直腸癌病理評估后分期上調(diào)者。術后放化療方案通常為三明治療法，化療用于聯(lián)合放化療之前和之后，方案典型為含有 5-FU 的化療方案。

    ②對于聯(lián)合放化療的可能優(yōu)勢包括局部放療增敏、全身控制疾病、術前放化療增加保留肛括約肌和病理完全反應的可能。放化療中主要使用的化療藥物是 5-FU.委員會推薦卡培他濱可替代 5-FU,不推薦奧沙利鉑用于新輔助放化療，不推薦貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗、伊立替康用于聯(lián)合放化療。

    ③誘導化療的可能優(yōu)勢包括早期預防和去除微轉(zhuǎn)移灶，更高的病理學反應率，將回腸造口術時間縮至最小，便于切除，改善耐受性，提高完成化療的比率。因此誘導化療在 2015 版作為可接受的選擇。

    ④對于術前只行新輔助化療不行新輔助放化療可能會減少放療的毒性作用。

    ⑤多個放射野要包括腫瘤、瘤床及周圍 2-5cm 邊緣、骶前及髂內(nèi)淋巴結，對 T4 腫瘤侵犯前部結構者還要包括髂外淋巴結，腫瘤侵入遠端肛管者要考慮包括腹股溝淋巴結。推薦劑量 45-50Gy,25-28 次完成。鼓勵使用減少小腸放療劑量的技術和定位，調(diào)強放療（IMRT）僅用于臨床試驗或復發(fā)疾病的再放療。

    術前治療、手術及輔助化療合作很重要。術前放化療病人，委員會推薦完成全量放化療后間隔 5-12 周再行手術，以利恢復。雖然更長間隔可能增加病理完全緩解率，但不清楚是否有臨床獲益。如果臨床需要更長間隔，也不會導致失血、手術耗時及陽性邊緣率增加。

    ⑥短程放療與傳統(tǒng)放療相比局部控制與 OS 都相同，可作為一種治療選擇。

    ⑦新輔助治療的反應與長期結果、遠處轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)等相關。新輔助治療后腫瘤降期至 yT1-2 者更易從術后輔助治療中獲益，對這類病人更應進行輔助治療。

    ⑧對新輔助治療獲得完全緩解者委員會不支持等待觀望的方法處理。

    ⑨所有 II 或 III 期直腸癌病人在完成新輔助放化療和手術治療后，如果沒有接受術前新輔助化療者，都要接受輔助化療。委員會推薦 FOL** 或 CapeOX 方案優(yōu)選，F(xiàn)LOX、5-FU/LV 卡培他濱也可應用。

    （8）T1 或 T2 病人的治療推薦

    淋巴結陰性 T1 病灶可經(jīng)腹切除或是經(jīng)肛切除。若局部切除病理評估顯示分化差、陽性邊緣、侵襲入粘膜下層的下 1/3、淋巴血管侵犯或再分期 T2,應重新經(jīng)腹切除。對高危病人又不能接受再手術者需行三明治模式的化療、放化療、化療進行治療，以減少治療不足，因為這種病人的淋巴結狀態(tài)未知。

    淋巴結陰性 T2 病灶應接受經(jīng)腹切除，因單純局部切除局部復發(fā)率可達 11%-45%.經(jīng)腹切除后 pT1-2,N0,M0 者不需繼續(xù)治療，若 pT3,N0,M0 或淋巴結陽性，需行三明治模式治療，包括一周期輔助化療，采用 5-FU/LV、FOL** 或卡培他濱±奧沙利鉑，然后 5-FU/RT 或卡培他濱 /RT,最后 5-FU/LV、FOL** 或卡培他濱±奧沙利鉑。

    委員會推薦圍手術期治療總的持續(xù)時間大約 6 個月。病理證據(jù)為 pT3,N0,M0 且切緣陰性、預后特征良好者應一線切除治療，RT 獲益可能較小，單獨化療應考慮。

    （9）T3 或 T4、淋巴結受累、局部不可切除或病人不能耐受切除的治療推薦病人為 T3-4,N0 或任何 T,N1-2 或局部不可切除或不能耐受手術者的治療順序有二種選擇，一是化放療，然后若可切除就行切除，再行化療；二是化療，然后放化療，然后若可切除就行切除。

    5-FU/RT 或卡培他濱 /RT 是優(yōu)選方案；優(yōu)選化療方案 FOL** 或 CapeOX;切除前應考慮術前治療，除非存在楚忌癥。委員會建議治療反應差不是不可切除的必然結果，手術探查是恰當?shù)摹＝?jīng)腹切除應在新輔助治療結束后 5-12 周進行，圍手術期治療共約 6 個月；若初始治療后手術不適合，應全身治療，此時 FOL**IRI 可接受。

    T3,N0 或任何 T,N1-2 手術可一線治療，適合不宜放化療的病人。經(jīng)腹切除后病理分期 p T1-2,N0,M0 則僅需觀察；病理分期 p T3,N0,M0 或 p T1-3,N1-2,M0 接受大約 6 個月的三明治方案治療；病理近端 T3,N0,M0 且邊緣陰性、預后特征良好者經(jīng)腹手術切除后 RT 獲益較小，可考慮單純化療。

    對不能切除的腫瘤，放療劑量應高于 54Gy,小腸的放射劑量應限于 45Gy.對 T4 腫瘤或復發(fā)癌癥或邊緣很近或陽性者，術中 RT（IORT）利于切除，它是將腫瘤在術中直接暴露于 RT.如果 IORT 不能執(zhí)行，10-20Gy 或近距離照射則應考慮。

    八。轉(zhuǎn)移性疾病的治療原則

    參見 NCCN 結腸癌指南（2015.2 最新版）

    九。治療局部復發(fā)疾病

    局部復發(fā)的直腸癌特征是盆腔或吻合口復發(fā)。潛在可切除的孤立的盆腔或吻合口復發(fā)通常為切除治療，然后予以輔助性放化療或圍手術期放療和聯(lián)合 5-FU 輸注。IORT 或近距離照射應在切除時考慮應用。IMRT 可用于再照射的病人。不可切除的病灶給予化療，放療根據(jù)病人耐受能力酌情加減。去塊治療不推薦。

    十。治療后監(jiān)測

    參見 NCCN 結腸癌指南（2015.2 最新版）

    十一。總結

    NCCN 委員會認為多學科協(xié)作治療直腸癌非常重要；充分病理評估，若可能至少要評估 12 個淋巴結；早期病人且內(nèi)鏡超聲或 MRI 證實淋巴結陰性、滿足標準者可選用經(jīng)肛切除；經(jīng)腹切除適用于其余直腸癌；圍手術期放化療和化療對大部分懷疑或證實為 T3-4 的病人或有區(qū)域淋巴結受累病人是優(yōu)選治療策略。

    推薦的術后監(jiān)測程序包括 CEA,胸、腹和盆腔 CT 及結腸鏡。局部復發(fā)者應考慮切除，并接受化療和放療。如果不能切除則行化療，放療可酌情。有肺、肝轉(zhuǎn)移病人如果可完全切除應考慮手術切除。圍手術期化療和放化療用于同時轉(zhuǎn)移，圍手術期化療用于非同時轉(zhuǎn)移。

    病人具有彌漫不可切除轉(zhuǎn)移性疾病者推薦進行連續(xù)的治療。啟動治療時要考慮的原則包括預先計劃好的改變治療時的策略。初始治療選擇要考慮病人是否能耐受強治療，較強的初始治療包括 FOL**、FOLFIRI、CapeOX 和 FOL**IRI,也可加入生物制劑。委員會支持病人優(yōu)先進入臨床試驗。