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　　近日在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上發(fā)表的一項由梅約診所進(jìn)行的研究顯示，聯(lián)合使用帕唑帕尼和紫杉醇可降低未分化甲狀腺癌(ATC)的發(fā)展。梅約診所腫瘤學(xué)家Keith Bible博士介紹稱，將這兩種藥物聯(lián)合起來使用比分別單獨使用的療效都好。

　　未分化甲狀腺癌是一種罕見但嚴(yán)重的癌癥，通常會影響60到80歲之間的人群。這種癌癥的侵略性極強(qiáng)，中值生存期僅為5個月，僅有20%的患者在癌癥確診后可存活超過1年。過去的經(jīng)驗表明，這種癌癥對大多數(shù)療法都會產(chǎn)生抗性。

　　帕唑帕尼是一種激酶抑制劑，可干擾癌細(xì)胞的生長，美國食品藥品管理局FDA已經(jīng)批準(zhǔn)這種藥物用于治療腎癌。紫杉醇是一種已獲FDA許可的化療藥物，可擾亂細(xì)胞分化機(jī)制。

　　研究人員通過細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型對未分化甲狀腺癌的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了研究分析。與分別單獨使用這兩種藥物相比，聯(lián)合使用可使ATC細(xì)胞更易出現(xiàn)死亡，而且被移植到試驗小鼠體內(nèi)的ATC腫瘤的體積小一半。其中，對一名患有轉(zhuǎn)移性未分化甲狀腺癌的患者進(jìn)行聯(lián)合藥物的試點治療后，其腫瘤也出現(xiàn)明顯萎縮，而且效果持續(xù)時間超過半年。Bible博士稱：“這種極具侵略性的腫瘤往往在短時間內(nèi)就會出現(xiàn)體積增倍的情況，而我們的發(fā)現(xiàn)絕對是大家意料之外的，令人振奮。”

　　之前的一些研究證實，單獨使用帕唑帕尼治療未分化甲狀腺癌的效果不是很理想。現(xiàn)在把紫杉醇加**合治療，不僅能更有效地削弱腫瘤的侵略性，而且能增強(qiáng)藥物的抗癌功效。研究人員還對這兩種藥物相互促進(jìn)的機(jī)制做了調(diào)查。

　　研究人員利用顯微鏡在延時動態(tài)視頻中對癌細(xì)胞增殖進(jìn)行了監(jiān)控，他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合藥物療法會導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)異常分化并且促進(jìn)ATC細(xì)胞的死亡。雖然帕唑帕尼尚未被證實可對細(xì)胞分化產(chǎn)生特別的影響，但研究人員推測，癌細(xì)胞內(nèi)可能存在另外一種尚未被發(fā)現(xiàn)的分子靶點。

　　Bible博士表示：“我們最終得知，帕唑帕尼還正好對可參與細(xì)胞分化過程的極光激酶A(Aurora A)產(chǎn)生抑制作用;而當(dāng)它與紫杉醇聯(lián)合起來使用時，這種抑制作用似乎會出現(xiàn)增強(qiáng)。根據(jù)這些研究發(fā)現(xiàn)我們推測，這種聯(lián)合藥物療法可用于治療其它類型的癌癥，例如乳腺癌，因為極光激酶A有時在乳腺癌腫瘤中也會出現(xiàn)含量升高，與在ATC中的情況一樣。”

　　根據(jù)研究結(jié)果，在放射治療腫瘤學(xué)組的監(jiān)管下，來自梅約診所和史隆凱特林癌癥中心的研究人員目前正在進(jìn)行一項多中心隨機(jī)臨床試驗，旨在檢測這兩種藥物與放療結(jié)合起來在未分化甲狀腺癌患者的初期治療中的療效如何。

　　Bible博士稱：“現(xiàn)在這項檢測很重要，它能確定聯(lián)合藥物療法是否比單獨使用紫杉醇改善患者生存率的效果更好。”

　　Pazopanib Enhances Paclitaxel-Induced Mitotic Catastrophe in Anaplastic Thyroid Cancer

　　ABSTRACT

　　Anaplastic thyroid cancer (ATC) has perhaps the worst prognosis of any cancer, with a median survival of only about 5 months regardless of stage. Pazopanib monotherapy has promising clinical activity in differentiated thyroid cancers (generally attributed to vascular endothelial growth factor receptor inhibition), yet has less effective single-agent activity in ATC. We now report that combining pazopanib with microtubule inhibitors such as paclitaxel produced heightened and synergistic antitumor effects in ATC cells and xenografts that were associated with potentiated mitotic catastrophe. We hypothesized that combined effects may reflect enhanced paclitaxel-induced cytotoxicity mediated by cell cycle regulatory kinase inhibition by pazopanib. Indeed, pazopanib potently inhibited aurora A, with pazopanib/paclitaxel synergy recapitulated by aurora A short hairpin RNA knockdown or by specific aurora A pharmacological inhibition. Pazopanib/paclitaxel synergy was reversed by aurora A knockdown. Moreover, aurora A (but not B or C) message and protein levels were significantly increased in patient ATCs, and durable benefit resulted from pilot clinical translation of pazopanib/paclitaxel therapy in a patient with metastatic ATC. Collectively, these results suggest that the pazopanib/paclitaxel combination is a promising candidate therapeutic approach in ATC and that aurora A may represent a potentially viable therapeutic molecular target in ATC.