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    “反跳”常被心內(nèi)科醫(yī)師用來描繪抗凝或抗血小板藥物驟停后血栓事件的突然增多；但是血栓事件的增多一定就是反跳嗎？可能是簡(jiǎn)單反應(yīng)壓制因素去除后疾病回到原來的進(jìn)程。自20世紀(jì)60年代關(guān)于抗凝藥物停藥后是否存在反跳現(xiàn)象一直存在爭(zhēng)議，真正的反跳現(xiàn)象指藥物停用后短暫突然的動(dòng)脈/靜脈血栓事件增加，繼而減少。反跳的定義應(yīng)強(qiáng)調(diào)短暫血栓事件增加持續(xù)時(shí)間和隨之而來的事件減少這兩點(diǎn)。國內(nèi)的研究多集中在抗凝藥的適應(yīng)癥、出血風(fēng)險(xiǎn)、與其他藥物相互影響等方面，以下對(duì)停藥反跳進(jìn)行綜述。

    一、經(jīng)典間接抗凝藥物華法林與停藥反跳

    華法林通過抑制維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性抑制因子II、VII、IX、X的合成而發(fā)揮抗凝作用，為間接抗凝藥。研究者設(shè)想驟然停用華法林后與2,3維生素K環(huán)氧化物還原酶結(jié)合喪失是否致還原型維生素K驟然增多，而增加維生素K依賴的凝血因子前體細(xì)胞的梭化作用，從而造成高凝狀態(tài)。時(shí)間上可能表現(xiàn)為華法林的5個(gè)半衰期（7d）。

    Genewein等以血栓前狀態(tài)標(biāo)志物凝血酶-抗凝血酶III復(fù)合物（TAT）和纖維蛋白肽A（FPA）作為評(píng)價(jià)工具觀察深靜脈血栓和心肌梗死患者停藥后時(shí)間變化趨勢(shì)，觀察到二者水平在停用華法林后顯著升高，多數(shù)患者在30d恢復(fù)止常水平。雖然藥物驟停后高凝狀態(tài)不一定意味著臨床血栓事件反彈性增加，但這種反彈狀態(tài)可能代表一種血栓前狀態(tài)，在高?；颊呖赡艹霈F(xiàn)血栓事件。國內(nèi)外關(guān)于華法林驟停導(dǎo)致叢集狀血栓事件發(fā)生屢有報(bào)道，而且血栓事件多發(fā)生在華法林停用4-14d,與華法林的半衰期吻合。Cundiff的Meta分析研究了5822例靜脈血栓患者停藥后血栓復(fù)發(fā)率，結(jié)果顯示2個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率為2個(gè)月后的2.62倍。

    神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)停藥導(dǎo)致的血栓事件的認(rèn)知優(yōu)于心血管醫(yī)師，因其更多見一些圍手術(shù)期停藥導(dǎo)致卒中的病例。Broderick等觀察1年間住院的2197例缺血性卒中患者，在發(fā)生卒中前60天內(nèi)停用華法林和抗血小板藥物的為114例，其中61例（占總?cè)巳?.8%,停藥人群53.5%）患者為停用華法林，75.4%的華法林停藥患者在14d內(nèi)發(fā)生缺血性卒中。研究者發(fā)現(xiàn)停用華法林較停用抗血小板藥物伴有更大的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，停藥所致卒中的發(fā)生可能與停藥反跳有關(guān)，因其從集發(fā)生，且發(fā)生時(shí)間以14d內(nèi)居多。

    2011年Kim等的研究為華法林驟停高凝狀態(tài)增加了有力證據(jù)。148例急性缺血性卒中的心房顫動(dòng)（房顫）患者中14例停用華法林，134例未用華法林，2組入院時(shí)美國**衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、年齡、性別和血管危險(xiǎn)因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，入院后接受組織型纖溶酶原激活物（t-PA）溶栓，治療兩組的血管開通率和出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但溶栓7d后華法林停藥組、NIHSS評(píng)分的改善低于未應(yīng)用華法林組（26.9%比57.1%），經(jīng)3個(gè)月隨訪，停藥組良好結(jié)局的比率低于未應(yīng)用華法林組。Logistic回歸分析，校止年齡、性別、初始的NIHSS評(píng)分、顱內(nèi)出血、頸內(nèi)動(dòng)脈阻塞、成功的血管再通等因素后，華法林停藥為溶栓后3個(gè)月神經(jīng)功能差的***預(yù)測(cè)因子（OR=17.1）。作者認(rèn)為華法林停藥反跳導(dǎo)致的高凝狀態(tài)和溶栓藥物纖溶酶原激活劑所帶來的血小板、凝血因子激活是導(dǎo)致成功再通后血管再堵塞的機(jī)制。停藥患者臨床預(yù)后較未用藥患者還要差。部分患者是在圍手術(shù)期停用華法林而出現(xiàn)血栓事件，美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）就抗栓和溶栓治療接受華法林治療患者的圍手術(shù)期處理做了較詳盡的討論。對(duì)于血栓高危和中?；颊撸谂R時(shí)中斷華法林治療期間給予治療劑量皮下低分子肝素或普通肝素作為過渡期抗凝治療。對(duì)于小型牙科、皮膚科和白內(nèi)障手術(shù)建議圍手術(shù)期持續(xù)應(yīng)用華法林。

    二、新型直接抗凝藥物達(dá)比加群酯、利伐沙班與停藥反跳

    達(dá)比加群酯口服經(jīng)胃腸道吸收后迅速在肝及血漿中經(jīng)酯酶催化水解為小分子達(dá)比加群，后者通過疏水作用與凝血酶活性中心結(jié)合，是直接凝血酶抑制劑，半衰期12-14h;利伐沙班不需抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的Xa因子，是直接、高度選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的Xa因子抑制劑，半衰期為5.7-9.2h.作為直接抗凝藥，靜脈制劑***不存在停藥反跳現(xiàn)象，口服制劑是否存在停藥反跳？

    Eriksson等應(yīng)用了達(dá)比加群在預(yù)防髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓事件療效與依諾肝素對(duì)比的相關(guān)研究（RE-MOBILIZE、RE-MODEL、RE-NOVATE、RE-NOVATE II）的臨床資料。研究中達(dá)比加群（150mg或110mg）為預(yù)防深靜脈血拴在骨科術(shù)后應(yīng)用6-35d,觀察90d血栓事件的發(fā)生。作者分析了急性冠狀動(dòng)脈綜合征事件的發(fā)生，證實(shí)停用達(dá)比加群（150mg或110mg）后發(fā)生率極低（1/2665,0.04%和2/3554,0.06%），在利伐沙班用于非瓣膜病房顫患者與華法林療效對(duì)比（ROCKET-AF）研究提及在利伐沙班停藥后血栓事件的發(fā)生率30d與1年相近，認(rèn)為事件機(jī)制應(yīng)不包括停用利伐沙班早期高凝狀態(tài)。

    但也存在不同的聲音，Thorne等2012年報(bào)道3例房顫患者停用達(dá)比加群導(dǎo)致血栓事件，發(fā)生時(shí)間在停藥2周內(nèi)，其中1例發(fā)生在停藥第4天。Van Thiel等分析利伐沙班用于關(guān)節(jié)置換術(shù)后防止深靜脈血栓和肺栓塞事件療效與依諾肝素對(duì)比研究（RECORD研究）。雖然美國食品和藥物管理局聲明利伐沙班和依諾肝素停藥階段心腦血管事件（心肌梗死、缺血性卒中、心血管病或死亡）兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Van Thiel的研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班的多數(shù)心血管事件發(fā)生在停藥后不久，而依諾肝素組未集中發(fā)生在此時(shí)間段。Patel等再次分析ROCKET-AF研究，將患者分為早期停藥長期停用組及研究中止轉(zhuǎn)為開放性用藥組（多數(shù)選擇華法林），利伐沙班早期停藥長期停用后血栓事件的發(fā)生率與停用利伐沙研轉(zhuǎn)為華法林應(yīng)用的患者一樣，均存在無抗凝藥物覆蓋時(shí)間窗，停藥后血栓發(fā)生率與華法林停藥后相似。

    抗凝藥物是否真正有或無停藥反跳高凝狀態(tài)，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察，根據(jù)藥物停用時(shí)間段確定血栓事件分布。新型抗凝藥是否存在反跳尚無專門涉及觀察血栓事件發(fā)生率及血栓前標(biāo)志物隨停藥時(shí)間變化的研究。其無需密切監(jiān)測(cè)血凝學(xué)，與藥物、食物相互作用小，來源于數(shù)個(gè)大型臨床試驗(yàn)顯示，抗凝效果不亞于華法林，相對(duì)于華法林已有大量關(guān)于大型手術(shù)和小型手術(shù)中如何停藥使患者在出血與血栓事件的平衡中安全度過圍手術(shù)期，新型抗凝藥物如何停藥的研究尚少。新型抗凝藥的半衰期明顯短于華法林，達(dá)比加群的消化道副作用可能導(dǎo)致患者依從性降低和停藥，新型抗凝藥物是否有停藥反跳現(xiàn)象非常值得關(guān)注。

    (作者：李曉紅 董建增 馬長生  來源：中華內(nèi)科雜志2014年2月53卷第2期)