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    自1954年第一次腎移植成功以來，腎移植是腎衰患者最好的治療方法。然而，以前兒童腎移植常因技術上的、免疫學的和后續(xù)管理等方面的問題而復雜化，比起成人，這些問題更引發(fā)了患兒移植物及病情惡化。

    最近15年，許多治療進展改善了兒童腎移植患者和移植物的生存率。美國華盛頓大學醫(yī)學院兒童腎臟病學部Dharnidharka博士等對此進展做了綜述并發(fā)表在2014年8月7日的“The New England Journal of Medicine”,現(xiàn)將其主要內容編譯如下。

    一些臨床腎移植的特點在兒童和成人是相似的，這包括：免疫抑制藥物和其管理、血清標志物肌酐、按照“排斥反應分類的Banff準則”急性排斥反應首選活檢確定、移植腎的排斥反應機制。

    不同的地方在于：常與泌尿道問題有關的免疫因子、導致腎衰的原發(fā)腎病、移植前需要的免疫接種、死者捐贈腎的分配政策、兒童的手術技巧及藥物代謝特點以及兒童腎移植后首發(fā)病毒感染幾率比成人更高。

    除此以外，兒童處在生長發(fā)育時期以至于其線性身高生長需要最優(yōu)化、神經(jīng)感知發(fā)展需要促進，接受移植的兒童需要準備適應轉變?yōu)槌扇撕蟮牟煌o理。這篇綜述涉及了腎移植兒童和成人的諸多不同，因這些不同而造就了兒童腎移植方面的各種創(chuàng)新和重大進展。

    兒童時期的免疫系統(tǒng)

    從出生到成年，免疫系統(tǒng)經(jīng)歷了巨大改變，在此期間，循環(huán)中T細胞和B細胞亞群絕對計數(shù)、百分比和其他免疫特性也在緩慢而持續(xù)地變化，伴隨著同種異體反應性的增加。胸腺輸出功能在兒童時期是強勁的，但在成年期會減弱。

    在成人，胸腺萎縮和連續(xù)抗原暴露促使T細胞組分從幼稚轉為記憶性T細胞。與成人相比，兒童同種免疫反應具有如下特點：

    （1）共**配體CD40L在T細胞上低表達

    （2）較少的抗原特異性T細胞前體

    （3）2型輔助T細胞（Th2細胞）的免疫性傾向于較高水平的Th2細胞（4）較低水平的Th1細胞因子

    （5）T細胞效應功能減弱

    （6）整體較高比例的耐受原樹突狀細胞亞群

    （7）移植前較低滴度的抗HLA抗體。

    年輕的受助者移植后效果較好，可能提示了較幼稚的免疫系統(tǒng)具有一定優(yōu)勢。

    移植前需要考慮的問題

    1、導致腎衰的原因

    腎功能衰竭最常見的原發(fā)病因是先天性或遺傳性疾病，如腎發(fā)育不良、梗阻性尿道疾病、或嬰幼兒反流性腎病及后天腎小球疾?。ㄈ缒挲g較大的兒童中的局灶性階段性腎小球硬化和狼瘡腎炎）。

    與此相反，在成人最常見導致終末期腎臟疾病的原發(fā)性腎疾病是糖尿病性腎病、高血壓和常染色體顯性多囊腎病，這在兒童中很少引起終末期腎臟疾病。

    2、泌尿道問題

    在兒童中，反常膀胱功能可能伴隨腎功能衰竭。在有后尿道瓣膜的患者，開放性膀胱造口術可能需要在生命早期進行。一個開放性的膀胱造口術可在腎移植數(shù)月后開展。

    膀胱容量小的兒童可受益于膀胱的擴充，用回腸、胃或闌尾段創(chuàng)建一個永久的導尿皮管，使他們可以自主地進行趕緊的間歇性導尿術。比起其他導致終末期腎病的原發(fā)病，患梗阻性尿路疾病的兒童在移植后有較高的尿路感染率，這可能迫使其需要終身預防性使用抗生素。

    3、免疫接種

    在兒童早期，他們需要多次接種疫苗，以防止他們患可預防的傳染病。然而，如果使用到免疫系統(tǒng)受損的患者，疫苗可能不會有效。因此，移植前積極努力使兒童疫苗接種完全是至關重要的。

    由于患終末期腎病的兒童往往有一個次優(yōu)的免疫反應和免疫力持續(xù)時間的降低，這就可能需要較高初始劑量、超劑量和抗體效價監(jiān)測下加強劑量的疫苗。

    移植后，活疫苗的給予通常是避免的，但其他的免疫接種可在免疫抑制藥物達到了低維持水平時給予，經(jīng)典的是在移植后6-12月。流感疫苗注射應每年給予。

    4、捐贈腎臟優(yōu)先分配給兒童

    死者捐贈腎臟的分配涉及復雜的程序，其中包括抗人類白細胞抗原（HLA）致敏程度、需要多個供體器官、血型匹配、相對的HLA匹配和候選受體等待時間。

    兒童是等待腎移植人群中的一小部分，許多國家都給他們提供額外的社會便利。因此，器官移植的分配政策是以比較迅速的方式、優(yōu)先分配更高質量的死者腎臟給兒童的，部分地區(qū)其所用的平均等待時間最短僅為3個月。

    然而，這樣的政策使得從***捐***的下降，并且導致兒童從已故捐贈者獲得不良HLA匹配移植腎的比例較高。

    移植時的手術問題

    不像心臟和肝臟移植，同種異體移植腎被放置在與衰竭原器官不同的位置，并且原器官往往留在原處。因此，腎移植通常并不需要大小和年齡匹配。事實上，在以往很年輕的捐助者與非常年輕的受助者匹配，常因血栓形成而使移植物的丟失率非常高。

    在這些不利結果的基礎上，兒童項目現(xiàn)在移植成人腎臟至兒童（體重一般為6.5-10.0公斤）。嬰兒腹膜腔內有足夠空間來容納一名成人腎臟，而不至于擠壓同種異體移植物。

    然而，在最小的兒童受助者中存在的同種異體移植物大小不匹配導致了高腎小球濾過率，使血清肌酐的結果更難以解釋，因為發(fā)生急性排斥反應初期可無血清肌酐升高。

    兒童死者捐贈的腎臟現(xiàn)在已經(jīng)不再分配給兒童，事實上是整體移植給成人并達到了很好的效果（雙側腎臟一起，附著在主動脈和腔靜脈的單段）。當兒童體重超過30公斤時，腎移植的手術程序跟成人是相同的。

    然而，在兒童體重不到10公斤時，腹部中線縱切口是必要的。腹膜和皮下筋膜之間的空間是有限的，所以腎置于腹膜腔內，這會有遷移至腹腔其它部位的風險。供體血管會連接到受體的主動脈和下腔靜脈。

    在體重10至30公斤的兒童，外科醫(yī)生會基于其解剖特點，為其制定個體化的切口、同種異體移植位點和血管吻合方法。

    對于幼兒，在術中和術后早期必須注意維持血管內容量。有些兒童可能需要原腎切除，這既可以防止原腎竊取血流，也可消除多余尿量或蛋白質的損失。其他手術細節(jié)在別處給予了描述。

    臨時輸尿管支架置入術在成人腎移植受者中很常用，但支架植入術在患兒是否有真正療效仍不知。BK病毒腎病被推薦使用輸尿管支架植入術是為大家所認同的。而有些兒童腎移植受者需要專門的輸尿管再植術、膀胱擴大術或尿流改道術。

    移植后需要考慮的問題

    1、移植物的存活

    隨著時間的推移，受助兒童移植腎存活率得到了大幅提升，無論移植物是來自存活還是死亡的捐贈者。

    這些進展歸功于如下幾個因素：移植前準備的完善、移植技術的提高、更好的供體選擇、更有效的免疫抑制藥物、小兒特定藥代動力學的深入了解，以及詢證醫(yī)學藥物指南的應用。

    此外，兒童急性排斥反應的總發(fā)生率有所下降。從***供者接受移植的受者在1年內的急性排斥反應發(fā)生率從80年代末的55%下降到最近的10-15%.雖然發(fā)展中國家移植率比發(fā)達國家低，且獲取新的捐獻資源有限，免疫抑制劑也更昂貴，但它們也擁有相似的進展。

    腎臟移植到5歲或以下的兒童都表現(xiàn)出最顯著的療效。不幸的是，目前青少年的遠期移植物存活率在所有兒童受助者中是最差的，并具有最高風險。推測有許多原因導致這一結果，其中藥物治療依從性差被認為是一個主要原因。

    兒童腎移植受助者的早期死亡率是很低的，死因多數(shù)是感染和腫瘤；而成人移植后的死亡率要高得多，死因主要是心血管疾病。

    2、病毒感染

    機會性病毒感染已成為腎移植后臨床管理的巨大的挑戰(zhàn)，可能與目前所用的免疫抑制方案（這比過去使用的更有效）有關。

    自90年代中期以來，艾波斯坦-巴爾病毒（EBV）誘發(fā)的被稱為移植后淋巴組織增生紊亂（PTLD）的癌癥發(fā)病率顯著增加，并且BK病毒已成為新的感染原因。

    這兩個病毒通常在生命早期感染人類，即在它們具有免疫活性并潛伏在網(wǎng)狀上皮或尿路上皮下時。由于兒童移植腎一般來源于成人捐贈者，這會有較大的概率將血清陽性（有潛伏病毒）的供體腎臟移植給血清陰性的受體。

    因此，與成人相比，兒童會有更高的由巨細胞病毒、EB病毒或BK病毒導致嚴重疾病、并發(fā)癥、移植失敗和死亡風險。

    在不同的結果中，移植醫(yī)師在患者感染時的第一反應通常是減少免疫抑制。更昔洛韋一般在預防對抗和治療巨細胞病毒感染中都是有效的，并且預防性抗病毒治療可降低PTLD的發(fā)生率。

    對于BK病毒感染，沒有抗病毒治療策略已被證實有效，但西多福韋和來氟米特已在成人和兒童中使用。在移植后的12個月內，許多兒童腎移植中心運用聚合酶鏈反應（PCR）檢測方法開展病毒血清監(jiān)測，以便及早地發(fā)現(xiàn)感染。

    3、生長的顧慮

    兒童正處于生長活躍的狀態(tài)。慢性腎功能衰竭可導致嚴重生長障礙，往往與自尊缺失有關。腎衰兒童在移植時，其實際身高為該年齡預期身高的2.5個標準差以下。移植前改善營養(yǎng)和積極運用人重組生長激素可減少、但無法消除這個身高缺陷。

    腎移植通?？梢蕴岣呔€性增長，但無法完全恢復它。最年幼的兒童生長恢復最大，而青少年恢復最小。移植后避免或停用糖皮質激和使用生長激素可能會進一步促進生長恢復。

    4、護理方面的轉變

    青少年必須最終掌握成人護理-——可使病人和施護者感到壓力的過渡，逐漸過渡而不是突然的轉變、病人和家屬的早期準備，以及使用檢查表來記錄病人過渡技能的成熟，這些都被推薦以確保順利地過渡。

    兒童免疫抑制-臨床試驗的經(jīng)驗教訓

    在過去的二十年里，兒童腎移植的一個重要進展成功地展現(xiàn)在美國、歐洲、澳洲和亞洲的前瞻性試驗組。因在大多數(shù)醫(yī)療中心其相對患者數(shù)量較低（每年10至30例移植），有意義的結果可以通過多中心協(xié)作獲得。

    回顧性資料記錄，如北美兒童腎科試驗與合作研究；聯(lián)合成人和兒童的記錄，如美國器官共享網(wǎng)絡、美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)、協(xié)同移植研究、澳大利亞和新西蘭透析與移植登記處聯(lián)合網(wǎng)、新成立的登記在歐洲的歐洲兒科腎臟合作社等都提供了重要的、但有限的信息。

    在美國或歐洲進行的前瞻性隨機多中心臨床試驗的結果匯總于原文補充附錄中的表S3,非隨機多中心試驗的結果匯總在原文補充附錄中的表S4.

    這些試驗表明，用高劑量的免疫抑制藥物可抑制糖皮質激素停藥導致的移植后淋巴組織增生紊亂（PTLD）的快速進展。而相比環(huán)孢素，他克莫司在6個月的急性排斥反應率顯著較低。

    進入這些試驗的兒童都要求對試驗有很高的依從性，這包括協(xié)議規(guī)定的移植活檢。因為在美國每年只有700至800例兒童腎移植，兒科研究財團間的合作在試驗的全面招募和完成中至關重要。

    藥代動力學和機理研究已經(jīng)運用于許多這樣的前瞻性研究。藥代動力學研究表明，環(huán)孢素在兒童中比在成人中具有較短的半衰期，從而需要每日給藥三次。類似的，比起成人，西羅莫司在兒童有一個較短的半衰期，往往需要每日給藥兩次。

    霉酚酸酯的劑量標準曲線下面積在兒童要高于成人。這些代謝差異被認為是由于在膽轉運和代謝酶如細胞色素P-450和葡萄糖醛酸轉移酶的發(fā)展變化所造成。

    相比包括糖皮質激素治療指南，按無糖皮質激素治療指南使用霉酚酸酯時會有更加頻繁而嚴重的白細胞減少癥、貧血和胃腸功能紊亂。

    在兒童中，已證實CD8+幼稚細胞更能耐受阿侖單抗介導的破壞，并且它們的恢復在24個月內維持在低水平（盡管高于CD4+細胞），而CD8+細胞在成人移植后6個月內完全恢復。

    在兒童中使用阿侖單抗（一種強效的CD52單克隆抗體）獲得的持續(xù)性淋巴細胞耗竭與一般的理論相沖突，即由于兒童比成人具有更活躍的淋巴細胞生成，在兒童淋巴細胞耗竭的持續(xù)時間應該較短暫。

    用兔抗胸腺細胞球蛋白（ATG,一種多克隆細胞耗除劑）誘導治療，可促進兒童腎移植受者移植物的長期存活，此藥會使幼稚T細胞和中央記憶T細胞耗竭，而對效應子記憶T細胞的影響很小。

    此外，調節(jié)性T細胞（Treg細胞）也適用于阿侖單抗并拓展至ATG,其通過幫助移植物適應賦予額外的免疫性獲益。

    使B細胞耗竭的細胞溶解的小鼠-人嵌合抗-CD20抗體利妥昔單抗被越來越多地用于兒科腎移植受者。數(shù)據(jù)顯示，在兒童用利妥昔單抗治療后15個月，B細胞池完全恢復了；而在成年人24個月才開始恢復，而且無法完全恢復。

    再度出現(xiàn)的B細胞似乎是幼稚的、不成熟的，其在兒童比成人更具有可調節(jié)性。

    移植后3至5年，針對HLA抗原的新抗體產(chǎn)生于兒童的25%,而在成人中僅為10%.

    鑒定可取代移植活檢的急性排斥反應相對無創(chuàng)性生物標記物是很重要的。尿液中的候選標志物如干擾素誘導蛋白10和叉頭蛋白P3,已用PCR進行了測試。最近，這些標記物中的幾個已經(jīng)被合法運用于急性排斥反應的成年腎移植受者，雖然BK病毒感染也提升了這些標記物的水平。

    在兒童腎移植受者測試的基于PCR實驗的5個基因，被驗證為可預測急性排斥反應的高度敏感指標。

    因在這兩項系列研究中沒有共同標記物，也沒有用于預測心臟移植受者急性排斥反應的AlloMap測試指標，這讓我們推測急性排斥反應的機制是否在不同的器官系統(tǒng)或患病人群有本質不同、或是受免疫抑制方案差異的影響。

    未來的治療發(fā)展方向

    誘導腎臟同種異體移植物的免疫耐受（致耐受性策略），可免于因為用了免疫抑制藥治療所帶來的管理。不同的耐受性策略已在臨床前期試驗中探索，并且可能對兒童有很大的益處。

    例如，一項臨床三期研究中，對比環(huán)孢素在腎移植受者中效果，在治療60月后，巴拉西普的基礎免疫抑制方案（作為一線免疫抑制試驗的腎保護和功效的巴拉西普評估[BENEFIT]）展現(xiàn)出了較好的平均腎小球濾過率。

    考慮到PTLD的風險，貝拉西普，一種選擇性T細胞（淋巴細胞）共**阻斷劑，正在兒童中被謹慎地研究。 阿巴西普，另一種選擇性的共**劑，可能有超越的致耐受性的潛在積極作用，因為它可減少患復發(fā)性局灶階段性腎小球硬化的腎移植受者中的蛋白尿。

    對已在成年腎移植受者中應用的干細胞與調節(jié)性T細胞治療方法可能也適用于兒童受者。間充質干細胞是免疫原性差的骨髓，它來源于抑制T細胞增殖和誘導調節(jié)性T細胞的干細胞。

    最近一項研究評估了間充質干細胞作為成年腎移植受者抗體誘導治療療法的一個選擇。然而，由于間充質干細胞的致癌性其早已引起了關注。

    總結

    與成年人相比，腎衰的移植患兒表現(xiàn)出了許多技術、免疫和管理上的問題，這導致了患者移植物存活率及病情惡化。這些領域和兒童試驗群體中的研究進展促進了治療的顯著改善，比如，現(xiàn)在所有年齡組中的青少年，包括成人移植腎存活時間更長。