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    今年7月，Khurion教授在血液科和腫瘤科討論和教學(xué)會(huì)議上發(fā)表了肺癌治療新型療法發(fā)展的評論。The ASCO Post對他進(jìn)行了專訪，內(nèi)容包括他對于癌基因成癮現(xiàn)象在肺癌生存期取得的進(jìn)展，電子煙日益普及的危害等。

    Fadlo R.Khuri教授，一直致力于肺癌和上呼吸道癌治療和預(yù)防新方法的研究，其對癌基因成癮的驅(qū)動(dòng)程序，給新型抗癌藥物的發(fā)展帶來了新機(jī)遇。

    今年年初，在美國癌癥研究協(xié)會(huì)的年會(huì)上，Khuri教授由于他在肺和呼吸消化道的研究成果接受了表彰，并獲得了了Richard and Hinda Rosenthal紀(jì)念獎(jiǎng)。

    問：請解釋一下癌基因成癮現(xiàn)象以及它如何給分子靶向治療提供理論依據(jù)？

    我醫(yī)學(xué)院的導(dǎo)師Dr.I.Bernard Weinstein教授在2002年提出了“癌基因成癮”這一術(shù)語，它是指癌細(xì)胞的發(fā)展依賴于某種先天的驅(qū)動(dòng)路徑，依賴于這些路徑而變的不規(guī)則。比如肺癌的EGFR和ALK,乳腺癌的HER2/neu.典型的例子是慢性粒細(xì)胞白血病的BCR-ABL,通過定位激酶結(jié)構(gòu)域突變或者以某種方式阻斷致癌信號切斷這些驅(qū)動(dòng)路徑，使癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更脆弱，因?yàn)檎＜?xì)胞不具有成癮性或者依賴這些驅(qū)動(dòng)路徑。

    癌基因成癮的靶向驅(qū)動(dòng)路徑已經(jīng)取得最近十年突破性的進(jìn)展，然而，我們認(rèn)為，大多數(shù)肺癌細(xì)胞并不是簡單的依賴于一個(gè)癌基因驅(qū)動(dòng)程序突變。在肺癌基因突變協(xié)會(huì)，我們觀察1000多例肺癌患者，在這些患者中64%被確定癌基因驅(qū)動(dòng)程序。某些驅(qū)動(dòng)程序比如EGFR,ALK,ROS,或者RET是新型制劑的靶向受體。而其他的比如RAS,我們還沒有藥物或者方法去定位它們。

    我們最終能定位大多數(shù)肺腺癌或鱗狀細(xì)胞肺癌，面臨的挑戰(zhàn)是克服出現(xiàn)在腫瘤突變后產(chǎn)生的耐藥性。當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行第二次突變時(shí)，耐藥性一般就會(huì)產(chǎn)生，這種情況在ALK和VEGFR的數(shù)據(jù)中已經(jīng)顯示出來。但是我們正在尋找生存信號網(wǎng)絡(luò)，看看是否會(huì)有一種方法可以中斷或者改變整個(gè)網(wǎng)絡(luò)，利用癌細(xì)胞對路徑的依賴性使其更容易成癮，以便沿著信號網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行靶向治療的第二次攻擊對癌癥產(chǎn)生毀滅性，而不會(huì)引起嚴(yán)重的副作用。

    問：用于肺癌的第一代靶向治療藥物耐藥機(jī)制有哪些？

    有些藥品如克里唑蒂尼（Xalkori）是針對MET擴(kuò)增和ALK有效并已在臨床應(yīng)用。我們正在開發(fā)針對第二EGFRT790突變的藥物。這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻，因?yàn)槲覀儾粌H開發(fā)出有效方法來致癌基因驅(qū)動(dòng)程序突變的藥物，而且也接近第二逃逸機(jī)制。現(xiàn)在在耐藥機(jī)制和靶向治療的發(fā)展有大量的工作要進(jìn)行。

    問：在您的演講稿中，您認(rèn)為針對KRAS-突變的肺癌仍然是個(gè)挑戰(zhàn)，能具體解釋一下嗎？

    我介紹的重點(diǎn)中有關(guān)于熱休克蛋白（Hsp）90抑制劑和GALAXY-1試驗(yàn)，結(jié)合了針對肺癌二線治療藥物Hsp90抑制劑ganetespib聯(lián)合多西他賽和單獨(dú)使用多西他賽的比較。盡管這項(xiàng)研究數(shù)據(jù)大有前途，目前還是具有警示性。

    發(fā)表在今年ASCO年會(huì)上GALAXY-1的摘要，我們發(fā)現(xiàn)一些非常有趣的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明ganetespib聯(lián)合多西他賽比單獨(dú)使用多西他賽在無進(jìn)展生存期有優(yōu)勢。但是這種益處不是專門針對特定的KRAS突變患者，針對這種突變我們目前還沒有有效的治療方法。因此，這個(gè)試驗(yàn)針對沒有早期進(jìn)展的病人具有積極意義，令人失望的是沒有專門針對肺癌KRAS-突變基因。

    問：如何給肺癌患者進(jìn)行有效的免疫治療，例如PD-L1?

    肺癌免疫治療的早期數(shù)據(jù)顯示雖然有效率低但是意義重大，有趣的是這些有效反應(yīng)都很持久。

    現(xiàn)在我們從臨床研究中得到大量的數(shù)據(jù)，根據(jù)患者的生物標(biāo)記，開始探究對哪些患者能夠真正的持久有效。但是我認(rèn)為對于PD-L1并沒有最終答案，因?yàn)榇蠹s20%應(yīng)答者的腫瘤PD-L1的染色一直是陰性。

    問：對于晚期肺癌患者更多有效的治療可以延長緩解期，現(xiàn)在是否可以徹底治愈某些晚期肺癌患者？

    到目前為止，我們已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了更長的延長緩解期，但是沒有徹底治愈。當(dāng)我做實(shí)習(xí)生的時(shí)候，肺癌患者的生存期是3——4個(gè)月，同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)性的化療?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)移性患者的平均生存期已超過1年。

    我們不擅長檢測到早期的疾病，但是我們正日漸改善。早期檢測的一些障礙比如戒煙計(jì)劃的不到位和常規(guī)篩選項(xiàng)目不足。正如糖尿病等疾病，肺癌早期需要進(jìn)行良好的控制。

    問：**最近報(bào)道了關(guān)于電子煙的流行，它用尼古丁溶液替代煙草并且會(huì)發(fā)出類似煙霧狀的水蒸氣，您對電子煙怎么看？

    我不支持電子煙的使用。我們需要更全面的方法實(shí)施戒煙計(jì)劃。我已經(jīng)見過這樣的失敗，它們不能幫助人們戒煙。令人擔(dān)憂的是年輕人正在使用電子煙，雖然這讓他們看上去很酷而且也無害，但是最終還是會(huì)讓他們再次拿起香煙。

    我們知道香煙中的尼古丁影響癌癥的存活率和原發(fā)腫瘤的二次發(fā)展，它會(huì)引起化療代謝的不穩(wěn)定，同時(shí)給潛在可能治愈患者增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。為了幫助患者戒煙，腫瘤醫(yī)生不應(yīng)該僅僅是記錄病人的吸煙狀況，而且應(yīng)該給病人推行戒煙方法。