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    第二十四屆亞太肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)（APASL2015）今年在土耳其伊斯坦布爾成功舉行，組委會(huì)邀請(qǐng)了200多位來自亞太、中東、歐美和非洲國家的杰出肝病學(xué)者進(jìn)行學(xué)術(shù)交流。在“基礎(chǔ)科學(xué)”專場(chǎng)中，來自中國人民**第三？？二醫(yī)院的王福生教授應(yīng)邀就乙型肝炎病毒（HBV）感染過程中的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制和免疫治療進(jìn)展作了大會(huì)發(fā)言?，F(xiàn)將主要內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)報(bào)道，以饗讀者。

    免疫應(yīng)答在HBV感染中發(fā)揮重要作用

    在HBV感染者體內(nèi)，免疫系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用，在清除病毒的同時(shí)，可能造成肝臟的損傷。樹突狀細(xì)胞（DC）在機(jī)體免疫系統(tǒng)中處于核心地位，它們捕獲并提呈HBV抗原，啟動(dòng)、誘導(dǎo)T細(xì)胞的分化，激活免疫應(yīng)答，或產(chǎn)生免疫記憶。在急性HBV感染（AHB）早期，天然免疫細(xì)胞如自然殺傷（NK）細(xì)胞可被激活，初步清除病毒；同時(shí)，誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答（如T細(xì)胞和B細(xì)胞），對(duì)體內(nèi)的HBV進(jìn)行抑制。而HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞在清除HBV的同時(shí)，可造成短暫的肝臟炎癥損傷。隨著病毒的清除，患者的免疫狀態(tài)和肝臟損傷可得到恢復(fù)。

    在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，一方面存在免疫功能紊亂，特異性免疫應(yīng)答降低或發(fā)生功能障礙，不能控制病毒的**，這是造成病毒持續(xù)**、肝臟炎癥慢性化并逐漸進(jìn)展的主要原因。另一方面非特異性免疫功能增強(qiáng)，大量炎癥細(xì)胞和炎癥因子聚集于肝臟，形成炎癥環(huán)境，造成肝臟損傷。

    CHB患者病情進(jìn)展一般分為三部曲：慢性肝炎、肝硬化、肝癌，但并不是所有患者均經(jīng)歷這三個(gè)階段，疾病的進(jìn)展與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。

    CHB患者的免疫狀態(tài)

    抗HBV的免疫應(yīng)答受損CHB患者體內(nèi)樹突狀細(xì)胞（DC）功能缺陷是導(dǎo)致HBV特異性免疫反應(yīng)低下和感染慢性化的主要因素。DC包括髓樣DC（mDC）和漿細(xì)胞樣DC（pDC），二者是體內(nèi)最主要的抗原提呈細(xì)胞（APC）。但在CHB患者外周血中，pDC和mDC數(shù)量均下降，且二者產(chǎn)生干擾素（IFN）及白介素（IL）-12的能力降低，使病毒不能被清除。而且CHB患者體內(nèi)HBV特異性T淋巴細(xì)胞的增殖能力和產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力均降低，細(xì)胞毒作用也減弱，這種現(xiàn)象稱為T淋巴細(xì)胞功能耗竭，病毒的持續(xù)存在和抗原長期作用是導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞耗竭的重要原因之一。此外，T淋巴細(xì)胞功能耗竭還可能與一系列抑制性分子、細(xì)胞發(fā)揮作用有關(guān)。上述因素共同導(dǎo)致CHB患者體內(nèi)的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）和HBVDNA載量處于高水平狀態(tài)。

    免疫介導(dǎo)的肝臟損傷在CHB患者中，免疫介導(dǎo)的肝臟損傷可促進(jìn)疾病的進(jìn)展。CHB患者肝內(nèi)有大量非特異性免疫細(xì)胞（如DC細(xì)胞、NK細(xì)胞等）浸潤，不同免疫細(xì)胞在炎癥過程中發(fā)揮的作用亦不相同。如輔助性T17（Th17）細(xì)胞是一群促炎癥細(xì)胞亞群，前期研究顯示，CHB患者肝內(nèi)浸潤的Th17細(xì)胞一方面通過分泌IL-17募集炎性細(xì)胞至肝臟，另一方面直接激活肝內(nèi)天然免疫細(xì)胞，造成持續(xù)的慢性炎癥。最近，王福生教授課題組又發(fā)現(xiàn)，在免疫清除期患者中，包括Th17細(xì)胞在內(nèi)的多種肝內(nèi)免疫細(xì)胞分泌IL-22，高水平的IL-22激活細(xì)胞因子分泌，可募集更多的Th17細(xì)胞進(jìn)入肝臟，從而形成正反饋加重肝臟炎癥損傷和纖維化。此外，肝臟內(nèi)持續(xù)高水平的IL-12、IL-15和IL-18可以導(dǎo)致肝組織原位NK細(xì)胞的激活和脫顆粒效應(yīng)，從而造成更為嚴(yán)重的肝臟損傷以及后續(xù)的肝纖維化等。

    啟動(dòng)抗病毒和免疫治療的時(shí)機(jī)：“爬坡”假說或是未來方向

    HBV感染后經(jīng)過1——6個(gè)月的潛伏期，病毒大量**，通過某些機(jī)制激活機(jī)體的天然免疫反應(yīng)使其迅速應(yīng)答，其中的抗病毒成分（如IFN-γ）和免疫細(xì)胞（如NK細(xì)胞）能抑制病毒**并清除病毒感染的肝細(xì)胞。但由于天然免疫反應(yīng)的非特異性使得健康肝細(xì)胞也被攻擊，造成一定程度的肝損傷，臨床表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平顯著升高，此時(shí)HBVDNA水平已從高峰開始下降。因此，在HBV感染的自然過程中可觀察到病毒峰和轉(zhuǎn)氨酶峰相繼出現(xiàn)，隨之機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答被誘導(dǎo)并發(fā)揮作用。適應(yīng)性免疫應(yīng)答一方面能通過病毒特異性T細(xì)胞反應(yīng)清除病毒感染的肝細(xì)胞，另一方面可通過負(fù)向調(diào)控通路抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，減輕肝損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，臨床表現(xiàn)為HBVDNA水平低于檢測(cè)下限，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常，出現(xiàn)表面抗體。

    根據(jù)肝臟炎癥損傷和免疫狀態(tài)的演變可將HBV感染的自然史分為四期：免疫耐受期（無或輕度肝內(nèi)炎癥）、免疫清除期（中重度肝內(nèi)炎癥）、HBV非活動(dòng)狀態(tài)的攜帶者（無肝內(nèi)炎癥）以及HBV再活動(dòng)期（存在肝內(nèi)炎癥）。對(duì)于免疫清除期和HBV再活動(dòng)期患者，建議給予相應(yīng)治療。此外，下列情況的CHB患者由于自身特異或非特異性免疫反應(yīng)造成了嚴(yán)重或持久的肝臟炎癥損傷而需要盡快啟動(dòng)核苷（酸）類似物行抗病毒治療：嚴(yán)重惡化的CHB患者、代償期肝硬化患者、失代償期肝硬化患者、急性肝功能衰竭或慢加急肝功能衰竭患者、HBV再**的肝癌患者。治療過程中應(yīng)監(jiān)測(cè)HBV的**狀態(tài)，并結(jié)合患者的炎癥損傷程度制定個(gè)體化的綜合治療方案。

    CHB患者中高水平的HBsAg狀態(tài)與其免疫反應(yīng)低下相關(guān)，包括天然免疫障礙、DC細(xì)胞功能障礙、病毒特異性T細(xì)胞耗竭、B細(xì)胞功能障礙、抑制性信號(hào)通路增強(qiáng)?？共《局委熡欣谝种艸BV**、減輕肝臟炎癥損傷和減緩疾病進(jìn)展，但患者自身的免疫功能若未隨之恢復(fù)，將不能徹底清除HBV和實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。研究顯示，在抗病毒治療的同時(shí)，肝臟本身的抗病毒免疫反應(yīng)對(duì)治療是否應(yīng)答起著決定性作用。為提高臨床療效，對(duì)CHB患者不僅要進(jìn)行抗病毒治療，還應(yīng)考慮聯(lián)合免疫治療，從而調(diào)整改善肝臟免疫功能失調(diào)，增強(qiáng)抗病毒免疫應(yīng)答；但應(yīng)注意避免誘發(fā)或加重肝臟免疫損傷。

    目前，CHB的免疫治療方式包括：DC疫苗治療、免疫調(diào)節(jié)類細(xì)胞因子（如IFN、胸腺肽、IL-2、IL-12等）、其他增強(qiáng)免疫應(yīng)答的藥物治療、應(yīng)用HBV的抗原肽疫苗與DNA疫苗進(jìn)行免疫治療等。王福生教授課題組根據(jù)以往研究和臨床觀察，總結(jié)CHB患者在接受抗病毒治療過程中免疫應(yīng)答的變化規(guī)律，提出了基于CHB患者自身免疫反應(yīng)的“爬坡”假說（圖），認(rèn)為最合理的方案可能是將藥物抗病毒治療與免疫治療有機(jī)序貫的聯(lián)合起來，才能更好地控制病毒**、降低血清HBsAg水平，最終“爬坡而上”達(dá)到臨床HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀（ccc）DNA得以清除這一治療終點(diǎn)。