您所在的位置:首頁 > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 兩種新型抗凝藥拮抗劑前景良好
在抗血小板藥物方面,由于新型口服抗凝藥(NOCA)尚無特異性拮抗劑,因此臨床醫(yī)生在用藥上始終存在著后顧之憂。近日有充分證據(jù)顯示兩種NOCA拮抗劑不但可以快速逆轉(zhuǎn)NOCA抗凝效應(yīng),而且不會增加血栓栓塞等并發(fā)癥的風(fēng)險,展現(xiàn)了良好發(fā)展前景。
其中一種拮抗劑Andexanet(Portola制藥研發(fā))為無生物活性的Xa因子類似物,可逆轉(zhuǎn)Xa因子抑制劑(包括利伐沙班和阿哌沙班)的抗凝作用;另一種拮抗劑Fab為抗體片段(勃林格殷格翰研發(fā)),可特異性的拮抗達(dá)比加群。Andexanet和Fab的相關(guān)研究結(jié)果已分別在第55屆美國血液學(xué)會(ASH)年會和2013年美國心臟協(xié)會(AHA)科學(xué)年會上公布。
瑞典Uppsala大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Lars Wallentin博士指出,對于嚴(yán)重出血的患者,任何新型抗凝藥的拮抗劑都無能為力。他表示,目前用于出血性疾病治療的血液制品包括新鮮冰凍血漿(FFP)、凝血酶原復(fù)合物和活化VII a因子,但關(guān)于其臨床應(yīng)用以及使用不當(dāng)時是否增加血栓形成風(fēng)險的相關(guān)資料卻少之又少。
相比之下,特異性的抗凝藥拮抗劑具備很多優(yōu)勢,通常被認(rèn)為是逆轉(zhuǎn)出血的最佳選擇,如果患者符合相關(guān)適應(yīng)癥,那么用藥后能夠顯著獲益。
NOCA出血風(fēng)險下降
Wallentin博士指出新型抗凝藥的出血風(fēng)險要低于華法林。事實上即使沒有特異性的拮抗劑,也無需太過擔(dān)心新型抗凝藥的出血風(fēng)險,但拮抗劑在實際臨床工作中還是有著用武之地的,比如需要緊急行外科手術(shù)治療的患者。
Wallentin博士對于上述拮抗劑的臨床應(yīng)用持支持態(tài)度,但他表示該類藥物的使用頻率不會太高。“我想這些NOCA拮抗劑大部分時候會被束之高閣,直到發(fā)生嚴(yán)重出血時才被取下用于臨床,其實它更多的是為臨床醫(yī)生使用抗凝藥提供一種心理保障;就好比在你乘機時,如果你知道機上備有降落傘,那么無疑是吃了顆定心丸。”
Andexanet
相關(guān)研究數(shù)據(jù)來自健康志愿者參與的臨床試驗前期階段,Wallentin博士指出下一步臨床試驗應(yīng)納入一定數(shù)量的出血患者,他認(rèn)為對出血患者開展大規(guī)模臨床試驗可能有些不切合實際。相較于安慰劑對照試驗,非盲法試驗的可行性更大。上述試驗方案的可行性正在等待相關(guān)機構(gòu)的評估,我認(rèn)為上述藥物將在2年之內(nèi)獲批上市,如果美國食品和藥物管理局(FDA)對于來自健康志愿者的數(shù)據(jù)表示認(rèn)同,那么甚至有望提前問世。
Portola制藥公司的John Curnutte博士在接受《Medscape Medical News》的采訪中稱,Andexanet拮抗效應(yīng)可使利伐沙班的抗凝作用呈現(xiàn)劑量依賴性遞減,這種效應(yīng)幾乎是立竿見影,此前關(guān)于阿哌沙班的研究中也有得出類似結(jié)論。
這種拮抗效應(yīng)可以通過量化評估來預(yù)測,1分子Andexanet可結(jié)合1分子利伐沙班,因此我們可以根據(jù)利伐沙班的給藥劑量來計算達(dá)到預(yù)期拮抗效應(yīng)時所需的Andexanet劑量。試驗結(jié)果顯示,當(dāng)Andexanet劑量達(dá)到720mg時,6名受試者中有4人的拮抗效應(yīng)達(dá)到了90%,并且這種效應(yīng)隨給藥劑量的增加可持續(xù)延長。
劑量依賴效應(yīng)
Curnutte博士解釋稱,Andexanet除了蛋白水解位點失活之外,其余基因結(jié)構(gòu)與Xa因子高度類似,也正是因為這個結(jié)構(gòu)差異使它無法裂解凝血酶,從而降低了血栓形成的風(fēng)險。
現(xiàn)在受試者的人數(shù)已超過80人,尚未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。試驗的順利進(jìn)展使我們在阿哌沙班的基礎(chǔ)上將利伐沙班也納入研究之中,就目前的試驗結(jié)果來看,拮抗劑并不僅僅對一種Xa因子抑制劑具有拮抗作用,它可以用來拮抗所有Xa因子抑制劑的抗凝效應(yīng)。
此次試驗以之前阿哌沙班的相關(guān)研究作為參考,對健康志愿者先連續(xù)給予6天的利伐沙班(20mg,每日1次,為房顫推薦劑量),當(dāng)血藥濃度達(dá)最高時(末次給藥后3小時)給予Andexanet.根據(jù)四種不同的劑量方案給予受試者Andexanet或安慰劑(兩者比例約為6:3,每種給藥方案包括9名患者)。Andexanet給藥方案包括緩慢彈丸式推注(30 mg/分鐘)210、420、600mg或彈丸式推注720mg后立即靜脈輸注240mg(4 mg/分鐘,于1小時內(nèi)完成)。記錄藥效動力學(xué)、藥物安全性(48天內(nèi))以及藥代動力學(xué)方面的相關(guān)數(shù)據(jù)(10天內(nèi))。
結(jié)果顯示,受試者注射Andexanet之后,在抗Xa因子活性方面立即呈現(xiàn)劑量依賴性遞減,但在給藥后2小時藥效幾乎降至安慰劑水平。同時,血漿游離利伐沙班的濃度也呈現(xiàn)劑量依賴性遞減。
表 Andexanet臨床試驗的主要結(jié)果
Andexanet劑量 | Andexanet彈丸式推2分鐘后與利伐沙班的摩爾濃度 | 抗Xa因子活性的降低率(%) | 血漿游離利伐沙班濃度的降低率(%) |
210mg彈丸式推注 | 0.8 | 20 | 32 |
420mg彈丸式推注 | 1.2 | 58 | 51 |
6600mg彈丸式推注 | 1.3 | 70 | 75 |
720mg彈丸式推注+ 240mg靜脈輸注 | 1.1 | 81 | 70 |
此外,利伐沙班對凝血酶生成以及凝血酶原時間(PT)、活化凝血時間(ACT)延長的抑制作用可在使用andexanet后得以快速逆轉(zhuǎn),其過程依然表現(xiàn)為劑量相關(guān)性。
無血栓形成的不良事件發(fā)生
即使將Andexanet的劑量增加到420mg,也不會引起凝血酶原片段F1+2、凝血酶、抗凝血酶或D-二聚體等水平的升高(上述指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)),當(dāng)劑量增至600mg或720mg并且同時輸注血液制品時才可能引起小幅度的升高。
受試者對Andexanet的耐受良好,整個試驗過程中未出現(xiàn)血栓形成、嚴(yán)重不良事件(SAE)或極重度不良事件的發(fā)生。有超過10%的受試者出現(xiàn)了輕至中度不良事件,研究者分析認(rèn)為主要是注射相關(guān)不良反應(yīng)和**性眩暈。
Curnutte博士解釋稱在720mg的初始劑量之后以4 mg/分鐘的速度靜脈給藥這一方案主要參考此前阿哌沙班的相關(guān)研究。在阿哌沙班的相關(guān)研究中,采取上述靜脈給藥速度可使彈丸式給藥的拮抗效應(yīng)得以持續(xù)維持,盡管利伐沙班在靜脈輸注時的總劑量有所降低,但可通過提高給藥速度進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。他認(rèn)為在彈丸式推注劑量方面也與阿哌沙班的相關(guān)研究存在差異。
同阿哌沙班相比,Andexanet的劑量需要增加一倍才能拮抗利伐沙班的抗凝作用。400mg的Andexanet即可拮抗阿哌沙班90%的抗凝作用,但對于利伐沙班,Andexanet的劑量增至720mg時才能達(dá)到類似的拮抗效應(yīng)。
Curnette博士解釋稱如果僅僅給予負(fù)荷劑量的Andexanet,在給藥1小時后其拮抗效應(yīng)便開始減弱,相較于阿哌沙班,這種現(xiàn)象在利伐沙班中更為顯著。
拮抗效應(yīng)的維持時間依出血情況而定,對于即將接受外科手術(shù)治療的患者,可能需要首先給予負(fù)荷劑量的Andexanet,然后根據(jù)手術(shù)時間的長短制定接下來的給藥方案。對于胃出血的患者,則應(yīng)首先彈丸式推注給藥,如果需要維持治療再繼續(xù)追加劑量。Curnette博士繼續(xù)補充道,單一彈丸式給藥看似是為凝血系統(tǒng)提供了充足時間使其功能得以恢復(fù)從而降低出血風(fēng)險,并且該給藥方案也適用于大多數(shù)患者,但在一些嚴(yán)重出血的病例中,還是建議繼續(xù)維持治療,這并不會增加血栓形成或其他不良事件的風(fēng)險。
加快藥物審批之路
Curnette博士稱在同F(xiàn)DA溝通之后,Portola制藥公司計劃開展針對健康志愿者的1期和2期,甚至是3期臨床試驗??紤]到臨床上出血患者的人數(shù)與日俱增,因此FDA決定為Andexanet的審批特別開放“綠色通道”.盡管相關(guān)機構(gòu)希望在該藥的臨床試驗中納入一定數(shù)量的出血患者,但已不將其作為必需數(shù)據(jù)。關(guān)于后期試驗部分,研究者正在同F(xiàn)DA商議,預(yù)計在2014年開展開展3期臨床試驗從而爭取在2015年獲批上市。
Fab
在11月召開的AHA會議上公布的達(dá)比加群抗體Fab的相關(guān)數(shù)據(jù)主要來自一項臨床試驗的前期階段,這是首個關(guān)于等分子劑量Fab拮抗達(dá)比加群抗凝作用的人體試驗。
勃林格殷格翰公司的Stephan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采訪中稱,F(xiàn)ab對于達(dá)比加群具有極強的親和性,但由于Fab缺乏Fc受體因此不會激活免疫系統(tǒng),它的優(yōu)勢還包括無毒性脫靶效應(yīng),并不增加血栓形成的風(fēng)險,半衰期短于完整的單克隆抗體(數(shù)小時VS數(shù)天),從而能使抗凝系統(tǒng)功能盡快恢復(fù)。靜脈給藥即可快速起效。
試驗共納入145名健康志愿者,均為男性。第一階段,受試者接受Fab單一靜脈給藥,劑量從8g起遞增,第二階段,在給予達(dá)比加群(劑量為220mg,一天2次,連續(xù)4天)之后靜脈注射Fab(劑量包括1、2和4 g,注射在5分鐘內(nèi)完成)。考慮到健康志愿者腎功情況良好,因此為了達(dá)到相同的高血藥濃度,房顫患者達(dá)比加群的給藥劑量也相應(yīng)增加。接受Fab和安慰劑的受試者分別有9例和3例,在試驗期間每人接受3次血藥濃度的檢測。
結(jié)果顯示,所有試驗劑量的Fab均較為安全且耐受性良好,游離達(dá)比加群的藥代動力學(xué)檢測提示,F(xiàn)ab在注射之后迅速和達(dá)比加群結(jié)合并拮抗其抗凝效應(yīng)。Fab注射后5分鐘左右,達(dá)比加群所致的凝血時間延長即可降至基線水平,所有凝血試驗相關(guān)指標(biāo)均與之一致。隨Fab給藥劑量的增加,表現(xiàn)為劑量依賴性拮抗作用。
注射1g Fab后,完全拮抗效應(yīng)可持續(xù)30分鐘;注射2g Fab后,9名受試者中有7人的完全拮抗效應(yīng)能夠持續(xù)維持;當(dāng)Fab劑量達(dá)到4g時,所有患者的完全拮抗效應(yīng)均可持續(xù)維持。上述受試者的凝血酶原時間這一敏感性最高的凝血指標(biāo)可從基線水平14倍以上降至不到2倍。
Glund稱Fab的半衰期為14至17個小時,凝血相關(guān)指標(biāo)可在24小時內(nèi)恢復(fù)至基線水平。增加藥物劑量之后,無需繼續(xù)給藥,僅單藥注射5分鐘即可達(dá)到完全拮抗;分別在Fab注射的初始階段和注射結(jié)束后的15分鐘時檢測內(nèi)源性凝血酶活力以評估其促凝效應(yīng),結(jié)果顯示該指標(biāo)無明顯變化,這提示Fab無促凝效應(yīng)。安全性方面的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,無藥物相關(guān)的不良事件以及免疫反應(yīng)的發(fā)生。
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