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    20世紀30年代以來，隨著全球工業(yè)化進程，肺癌發(fā)病率開始上升，到20世紀中期達高峰，成為男性癌癥相關死亡的主要原因。隨著戒煙和生活習慣的改變，在 歐美等發(fā)達國家，男性肺癌發(fā)病趨于平緩，甚至開始出現(xiàn)下降趨勢；而與之相反，女性肺癌的發(fā)病率出現(xiàn)快速上升，其發(fā)病高峰預計在2020年出現(xiàn)。男性肺癌的 年齡標準發(fā)病率為35.5/10萬人年（中國為42.4/10萬人年），女性為12.1/10萬人年（中國為19.0/10萬人年）；但在40～79歲的 不吸煙人群中，女性肺癌的發(fā)病率高于男性（14.4～20.8/10萬人年 vs. 4.8～13.7/10萬人年）。

    男性肺癌的死亡率已達“平臺期”，而女性肺癌的死亡率在近30年來迅速增長，自1970年以來已增長4倍。男性及女性肺癌的年齡標準死亡率分別為31.2/10萬人年、10.3/10萬人年；我國分別是28.60/10萬人年和12.18/10萬人年。

    一、多種因素參與女性肺癌發(fā)病

    與男性肺癌相似，女性肺癌的發(fā)生是多種因素共同作用的結果。所有可能導致肺癌的因素，如輻射、環(huán)境污染、接觸石棉、遺傳、既往的肺部疾病等均參與女性肺癌的發(fā)生，但如下幾方面的因素更值得重視。

    吸煙是肺癌的首要致病因素。由于女性吸煙高峰晚于男性，且戒煙比例較低，因此與男性肺癌不同，女性肺癌的發(fā)病、死亡率仍在持續(xù)上升。與男性相比，被動吸煙 是女性肺癌的易患因素，其吸入的復雜成分稱為環(huán)境煙草煙霧（ETS），是A級致癌物。一些研究初步表明，ETS增加了不吸煙女性肺癌發(fā)生風險。但被動吸煙 與女性肺癌是否存在量效關系，目前尚無定論。相比歐美，中國女性因烹調油煙致肺癌的因素也受到更多關注。

    二、女性肺癌分期較早，腺癌多見

    女性肺癌患者中不吸煙人數(shù)的比例高于男性（53% vs. 15%）。在不吸煙人群中，女性肺癌的發(fā)病率為14.4～20.8/10萬人年，男性為4.8～13.7/10萬人年。將非小細胞肺癌（NSCLC）相關 臨床研究中納入的患者分為所有期別、早期和晚期三種情況，發(fā)現(xiàn)在所有期別NSCLC患者組中，女性比男性年齡偏小，分期較早，且腺癌多見；在早期 NSCLC患者組中，女性也比男性分期更早，以腺癌或大細胞癌多見；而在晚期NSCLC患者組中，女性腺癌多見，超重或肥胖及貧血少見。     隨著分子生物學技術的進步和腫瘤相關基礎研究的深入，越來越多的研究提示女性肺癌可能更易發(fā)生分子變異。 1.p53突變：Mollerup等報道，女性吸煙者肺內DNA加合物的水平高于男性。Toyooka等發(fā)現(xiàn)吸煙女性患者的突變率明顯高于非吸煙女性和吸煙男性。    2.表皮生長因子受體突變：EGFR突變多見于東方人種、女性、支氣管肺泡癌或包含支氣管肺泡癌的腺癌和不吸煙者，并預示對EGFR-TKI治療有效。在IDEAL和INTACT研 究中，女性患者的EGFR突變率高于男性（19% vs. 9%）。吳一龍教授對中國大陸肺癌人群EGFR突變的薈萃分析顯示，國人總體突變率為30.04%，女性患者的突變率高于男性（42.9% vs. 23.1%）。三、女性患者從治療中獲益更多，預后相對更好

    如果不進行NSCLC的期別分層，無論何種病理類型、分期及接受何種治療，女性患者的預后相對更好。中國**Hsu等對738例NSCLC患者進行分析顯 示，女性患者的生存優(yōu)勢可能與其年齡小、吸煙人數(shù)少有關。Ries則認為在多項影響預后的因素中，分期最重要，分期越早預后越好。

    由于NSCLC預后分析的研究包括了不同期別的NSCLC患者，接受的治療多樣，合并癥不均衡，并含有其他預后因素，因此所得結論有待進一步驗證。鑒于上述，我們盡可能對影響預后的NSCLC期別進行分層，以了解性別在其預后中的作用。

    1.早期非小細胞肺癌

    1）術后
    目前多認為女性是早期NSCLC術后獨立的預后因素，且不受分期影響；也有研究認為，Ⅰ~Ⅲ期女性NSCLC患者的生存優(yōu)勢隨分期逐漸縮小，至Ⅲ期時消失；另有研究發(fā)現(xiàn)，早期NSCLC術后女性患者不具有生存優(yōu)勢。    韓國Chang等回顧性分析了接受手術的2770例NSCLC患者（男性1689例，女性1081例）生存情況，發(fā)現(xiàn)女性5年生存率高于男性（81% vs. 70%，P＜0.001）；腺癌患者中，pTNM分期為Ⅰ期的女性、男性5年生存率分別為95%和87%（P＜0.001），Ⅱ期或更晚期別的兩組患者5 年生存率分別為58%、51%（P=0.017）。而在非腺癌患者中，Ⅰ期（P=0.313）、Ⅱ期或更晚期別（P=0.770）患者的5年生存率則無性 別差異。Minami等隨訪了1242例肺癌術后患者的生存情況，顯示只有60歲以上年齡組女性比男性有生存優(yōu)勢（P＜0.05）。所以女性對早期 NSCLC術后的預后影響受病理類型、年齡等因素干擾。

    2）無法手術、接受放療者
    McGovern等回顧性分析了831例接受放療的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)女性的5年生存率（16.1% vs. 28.6%, P＜0.001）、5年無進展生存率（20.1% vs. 31.2%，P=0.02）、5年無遠處轉移生存率（37.6% vs. 48.8%，P＜0.02）均高于男性；多變量分析也顯示，男性患者預后差（P＜0.02）?？梢娫诖私M患者中，女性更具有生存優(yōu)勢。

    3）輔助化療
    多項研究表明，Ⅱ期NSCLC術后輔助化療可使5年生存率提高5～8%；多變量分析顯示，女性可能獲益更多。IALT研究比較了Ⅰ～Ⅲ期NSCLC術后接 受3/4周期順鉑為基礎化療和觀察組的預后，發(fā)現(xiàn)輔助化療組的女性死亡風險低于男性。ANITA研究中，ⅠB～ⅢA期NSCLC術后接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑 （NP方案）輔助化療，女性5年生存率比男性提高13%。JBR.10研究對比了ⅠB～Ⅱ期NSCLC術后接受NP方案輔助化療和觀察組的預后，顯示 35%的女性患者生存期延長。

    然而，Jean-Pierre Pignon等匯總分析了5項NSCLC術后順鉑為基礎輔助化療的大型臨床研究，未發(fā)現(xiàn)女性接受輔助化療后較男性有生存優(yōu)勢。NSCLC Meta分析合作組織也有類似數(shù)據(jù)報道。因此，早期NSCLC術后輔助化療的生存優(yōu)勢是否有性別差異需進一步驗證。

    2.晚期非小細胞肺癌

    1）分子靶向治療
    分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期NSCLC治療提供了新選擇。隨著臨床經(jīng)驗的不斷積累，發(fā)現(xiàn)女性患者從中獲益更多。ISEL研究探討了吉非替尼對照安慰劑治療復 發(fā)晚期NSCLC的療效，雖然在總體人群中，吉非替尼組無生存優(yōu)勢，但女性患者的客觀緩解率（ORR）高于男性（14.7% vs. 5.1%）。INTEREST研究比較了吉非替尼和多西他賽在復治晚期NSCLC治療中的作用，發(fā)現(xiàn)兩組中女性患者的OS均比男性長（吉非替尼 組：11.2個月 vs. 6.1個月；多西他賽組：10.0個月 vs. 7.0個月）。BR.21研究比較了厄洛替尼與安慰劑在標準化療失敗后晚期NSCLC患者中的價值，發(fā)現(xiàn)女性患者中，厄洛替尼組與安慰劑組的中位生存時間 （MST）分別是8.4個月、6.2個月，男性患者中分別為5.7個月、4.5個月，四組之間無統(tǒng)計學差異（P=0.76），因此認為性別不是厄洛替尼的 療效預測因素。但由于無論在厄洛替尼組（8.4個月vs.5.7個月）還是安慰劑組（6.2個月vs.4.5個月），女性患者的MST均比男性延長，所以 作者認為女性患者預后更好。

    2）化療
    許多研究顯示晚期NSCLC女性患者從化療中獲益更多，但對治療的耐受性低于男性。ECOG 1594研究對比了紫杉醇聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑、多西他賽聯(lián)合順鉑和紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線治療晚期NSCLC的作用，發(fā)現(xiàn)雖四組患者之間的 ORR、MST均無差異，但女性的MST（9.1個月 vs. 7.4個月）、1年生存率（38% vs. 30%）、2年生存率（30% vs. 10%）均優(yōu)于男性。Yamamoto等觀察了紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療227例ⅢB/Ⅳ期 NSCLC療效的性別差異，發(fā)現(xiàn)女性和男性兩組患者的ORR均為39%；但女性PFS（5.3個月vs. 4.4個月，P=0.0081）及MST更長（22.2個月vs . 11.9個月，P＜0.001）。女性3/4度中性粒細胞減少的發(fā)生率高于男性（39% vs. 15%，P＜0.001）。

    也有研究表明， 女性患者接受化療并不比男性具有生存優(yōu)勢。進一步分析發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC女性患者是否能從化療中獲益，受病理類型、年齡等因素影響。Albain等在 2007年ASCO會議上報道，接受化療的晚期NSCLC患者中，女性MST、1年生存率、2年生存率雖都優(yōu)于男性，且死亡風險下降14%；但進一步分析 發(fā)現(xiàn)，只有在60歲以上患者中，女性才具生存優(yōu)勢。Wheatley-Price等發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC女性患者的ORR較男性高（42% vs. 40%，P=0.01），OS較男性長（9.6個月 vs. 8.6個月，P=0.002），標準年齡、分期、一般狀況評分及組織學類型的生存時間亦存在差異（P=0.0005）；但進一步分析顯示，僅在腺癌患者 中，女性生存期較男性長（P=0.006）。對比培美曲塞聯(lián)合順鉑（PC）與吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）方案一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究 （JMDB）中，無論是PC組（13.3個月vs. 9.6個月）還是GC組（11.4個月vs. 9.9個月），女性的MST均比男性長，且女性從PC化療中生存獲益更多。