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    結(jié)直腸癌仍然是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤之一。美國2009年結(jié)直腸癌新發(fā)病例為14.7萬（其中結(jié)腸癌為10.6萬），死亡病例近5萬；中國2005 年結(jié)直腸癌新發(fā)病例和死亡病例分別為17.2萬和9.9萬，新發(fā)病例數(shù)以年均約4%的速度增加。結(jié)腸癌的臨床分期是選擇治療模式的決定因素，同時也是判定 患者預(yù)后的重要指標(biāo)。美國1991～2000年119 363例結(jié)腸癌的統(tǒng)計資料顯示，不同臨床分期患者的5年生存率分別為：Ⅰ期 93.2%，ⅡA期 84.7%，ⅡB期 72.2%，ⅢA期 83.4%，ⅢB期 64.1%，ⅢC期 44.3%，Ⅳ期 8.1%。這表明患者預(yù)后與臨床分期并不完全相關(guān)，ⅡB期5年生存率明顯低于ⅢA期，其原因可能與Ⅲ期患者通常接受術(shù)后輔助化療有關(guān)。Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療的臨床受益已得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，但Ⅱ期結(jié)腸癌是否行輔助化療，目前尚存在爭議。

    一、Ⅱ期結(jié)腸癌是否需要輔助化療？

    較早的臨床試驗未能證實(shí)Ⅱ期結(jié)腸癌患者輔助化療的生存獲益。NCCTG（1989年）和ECOG（1990年）試驗結(jié)果顯示，氟脲嘧啶（5-FU）聯(lián)合左 旋咪唑（Lev）輔助化療后，Ⅱ期患者復(fù)發(fā)風(fēng)險并無顯著降低。Benson等的薈萃分析（主要收集1995年之前的臨床研究）結(jié)果顯示，輔助化療組患者的 無病生存期（DFS）絕對改善為5%～10%，而總生存（OS）率無顯著改善，因此認(rèn)為無任何證據(jù)支持輔助化療可提高Ⅱ期結(jié)腸癌的生存獲益。由于較早期結(jié) 腸癌手術(shù)方式、病理分期以及化療方案缺乏統(tǒng)一的規(guī)范，而且這些試驗包括了部分直腸癌患者，所以這些試驗的結(jié)果并不具備足夠的信服力。

    隨后的臨床試驗或薈萃分析的亞組分析顯示，雖然Ⅱ期結(jié)腸癌接受5-FU輔助化療后5年生存率無顯著改善，但大約1%～5%患者有絕對生存獲益。如 IMPACT 2薈萃分析顯示，輔助化療組5年OS率提高了2%；2004年，Gill報告，接受輔助化療患者的5年OS率提高了1%；QUASAR試驗顯示，大約3% 的Ⅱ期患者有絕對生存獲益；2004年，Sharlene等分析了7項大型隨機(jī)對照臨床試驗后發(fā)現(xiàn)，輔助化療可使Ⅱ期患者復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低17%和 15%；美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）回顧性分析其四項大規(guī)模臨床試驗結(jié)果顯示，對于Ⅱ期結(jié)腸癌患者，輔助化療至少能獲得與Ⅲ期相同的 療效；2007年， Morris等的研究顯示，輔助化療可提高Ⅱ期結(jié)腸癌患者的5年生存率，特別是女性患者獲益更大；2008年，F(xiàn)igueredo等的系統(tǒng)分析顯示，輔助 化療可使Ⅱ期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低17%；2009年，ACCENT試驗結(jié)果表明，輔助化療可使Ⅱ期結(jié)腸癌5年OS率提高大約5%。

    上述研究結(jié)果均是5-FU單藥化療與觀察組的比較，結(jié)果尚存爭議。加入奧沙利鉑的聯(lián)合化療是否能使Ⅱ期結(jié)腸癌患者受益？MOSAIC試驗的最終結(jié)果顯 示，F(xiàn)OL**組和5-FU/LV組Ⅱ期結(jié)腸癌5年DFS率分別為83.7%和79.9%（HR=0.84），6年OS率分別為86.9%和86.8% （HR=1.00），均無顯著差異。NSABP C-07試驗未報告5年OS結(jié)果，但4年DFS僅有3.2%的改善。這兩項臨床試驗均無法證實(shí)加入奧沙利鉑的聯(lián)合化療可使Ⅱ期結(jié)腸癌患者生存獲益。

    鑒于多數(shù)臨床試驗結(jié)果未能表明Ⅱ期結(jié)腸癌可從輔助化療中獲益，目前各種指南均不推薦對Ⅱ期結(jié)腸癌患者常規(guī)進(jìn)行術(shù)后輔助化療。但考慮到結(jié)腸癌的高發(fā)病率和Ⅱ 期患者20%～25%的復(fù)發(fā)率，因此識別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的Ⅱ期結(jié)腸癌患者并給予輔助化療，無疑對提高患者的生存具有重要意義。

    二、如何評估Ⅱ期結(jié)腸癌復(fù)發(fā)風(fēng)險？

    目前NCCN指南等不推薦對所有Ⅱ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行輔助化療，但建議在充分評估化療的可能受益、化療副作用和社會經(jīng)濟(jì)因素的基礎(chǔ)上，考慮對高危Ⅱ期結(jié)腸癌 進(jìn)行輔助化療。判定高危Ⅱ期結(jié)腸癌主要基于腫瘤的臨床病理特征，如T4病變、組織分化差、腫瘤穿孔或腸梗阻、淋巴血管受侵、切緣陽性或太接近以及送檢淋巴 結(jié)少于12枚。

    由于T4病變的腫瘤侵出漿膜或侵犯周圍臟器，因而增加了術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。有研究顯示，T4腫瘤是Ⅱ期結(jié)腸癌獨(dú)立的預(yù)后影響因素（高危因素）。此外， 還有研究顯示，T4腫瘤、術(shù)前癌胚抗原（CEA）＞5 ng/ml和淋巴脈管受侵是預(yù)后差的危險因素；無上述三項危險因素患者的5年生存率為95%，有一項者為85%，有兩項及以上者僅為57%。

    淋巴結(jié)送檢數(shù)目不足12枚也被認(rèn)為是Ⅱ期結(jié)腸癌的高危因素之一。有研究結(jié)果顯示，送檢淋巴結(jié)陰性的數(shù)目越多，患者預(yù)后越好，這可能與患者是“真正”的Ⅱ期結(jié)腸癌有關(guān)。新近發(fā)展的淋巴結(jié)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的檢測技術(shù)有待進(jìn)一步推廣。

    去年發(fā)表的幾項大樣本回顧性分析結(jié)果顯示，CEA升高和腫瘤＞6 cm也是獨(dú)立的預(yù)后不良因素。ECOG INT-0035試驗結(jié)果表明，對于具有高危因素（T4、腫瘤穿孔和腸梗阻）的Ⅱ期結(jié)腸癌患者，輔助化療能明顯改善5年DFS。MOSAIC研究也顯示， 高危Ⅱ期患者接受FOL**輔助化療可使5年DFS率明顯提高（82.3% vs 74.6%）。Benson等的研究表明，出現(xiàn)腸穿孔的Ⅱ期結(jié)腸癌患者術(shù)后可以從輔助化療中獲益。

    根據(jù)臨床病理特征判斷患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，這類患者可能會從術(shù)后輔助化療中受益，但目前尚沒有真正的指標(biāo)可以評估高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者從輔助化療中獲益的 程度，也無法預(yù)測該患者對5-FU化療是否有效。同時，根據(jù)病理因素作出判斷，也會帶來治療上的困惑，如微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤患者預(yù)后較好，不能從化療中獲 益，但這類腫瘤通常分化差，按既往標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)歸于高危人群接受輔助化療。然而隨著對腫瘤生物學(xué)理解的深入，我們逐漸認(rèn)識到分子標(biāo)志物在Ⅱ期結(jié)腸癌輔助化療抉擇 中可能具有更重要的價值。

    三、分子標(biāo)志物在輔助化療抉擇中的價值

    1.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性

    微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）通常是由錯配修復(fù)（MMR）基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）缺失或MLH1啟動子甲基化引起。高豐度 MSI（MSI-H）結(jié)腸癌患者生存期更長，較少復(fù)發(fā)，因此高豐度MSI被認(rèn)為是大腸癌預(yù)后好的標(biāo)志之一。多項研究結(jié)果表明，MSI-H患者5年OS率和 DFS率顯著高于微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）或低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）患者；MSI-H患者不能從5-FU的輔助化療中獲益。因此，2010版 《NCCN結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南》建議，對擬接受5-FU類藥物的單藥輔助化療者，進(jìn)行MMR檢測。

    TGF-β受體Ⅱ突變聯(lián)合MSI狀態(tài)，可能作為有用的化療預(yù)后指標(biāo)。此外，CpG島甲基化是結(jié)腸癌發(fā)生的重要機(jī)制，與MSI有關(guān)，也可作為預(yù)后的指標(biāo)之一。

    2.染色體18q雜合性缺失

    染色體18q雜合性缺失（LOH）被認(rèn)為是不良的預(yù)后因素。有研究顯示，18q LOH患者常發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年OS率明顯低于18q無LOH患者（50% vs 69%）；18q無LOH患者能從5-FU為主的輔助化療中獲益。因此，ECOG 5202試驗按有無18q LOH 和MSI狀態(tài)將Ⅱ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行危險度分組，低危組予以觀察，高危組進(jìn)行化療，以評估輔助化療是否可使高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者獲益。該試驗結(jié)果值得期待。

    3.基因表達(dá)分析

    基因表達(dá)譜可作為除臨床病理特征之外復(fù)發(fā)風(fēng)險評估的重要補(bǔ)充。Wang等利用基因芯片技術(shù)檢測74例Ⅱ期結(jié)腸癌患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例中23個基因存在明 顯差異表達(dá)，而利用這23個基因表達(dá)譜預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性為78%。2009年ASCO會議上，Kerr等報告了定量多基因RT-PCR分析在預(yù)測Ⅱ期 結(jié)腸癌復(fù)發(fā)和從5-FU/LV化療獲益中的價值，以尋找既能預(yù)測復(fù)發(fā)又能預(yù)測療效的基因表達(dá)譜。該研究從4項大樣本臨床試驗中共鑒定了18個基因（7個預(yù) 后基因、6個預(yù)測基因、5個參考基因）備選，遺憾的是預(yù)測基因在實(shí)際應(yīng)用中并不能預(yù)測化療獲益，但預(yù)后基因卻可較準(zhǔn)確地預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)、DFS和OS，特別 是在T3腫瘤、無錯配修復(fù)基因缺失、微衛(wèi)星穩(wěn)定患者中也同樣具有價值，有助于我們針對這類高危患者選擇輔助化療。

    4.其他標(biāo)志物

    胸苷合成酶（TS）高表達(dá)、變異型p53陽性和Ki-67低表達(dá)是結(jié)腸癌預(yù)后差的標(biāo)志物，但TS表達(dá)水平尚無法預(yù)測患者是否對輔助化療有效。有研究表 明，K-ras突變的Ⅱ期結(jié)腸癌患者生存期更短，但不論K-ras是否突變，患者均不能從輔助化療中獲益。但目前K-ras突變尚不足以作為預(yù)后的標(biāo)志 物。此外，還有研究表明，促凋亡蛋白Bad和Bid高表達(dá)是Ⅱ、Ⅲ期結(jié)腸癌預(yù)后好的標(biāo)志物。

    目前關(guān)于結(jié)腸癌分子標(biāo)志物的研究結(jié)果提示，可能存在一組復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的Ⅱ期患者，但識別這些患者的預(yù)后標(biāo)志物多為小樣本回顧性研究，尚未在前瞻性試驗中得到證實(shí)。更加遺憾的是，基于療效相關(guān)基因建立的模型不能預(yù)測5-FU輔助治療的療效。

    四、問題與展望

    現(xiàn)有的證據(jù)尚不支持對所有的Ⅱ期結(jié)腸癌患者常規(guī)進(jìn)行術(shù)后輔助化療。臨床上，通常根據(jù)Ⅱ期結(jié)腸癌患者是否具有不良危險因素（T4病變、組織分化差、腫瘤穿孔 或腸梗阻、淋巴血管受侵、切緣陽性或太接近以及送檢淋巴結(jié)少于12枚等）來判定患者是否需要輔助化療，但尚無一個明確的標(biāo)志物或指標(biāo)來評估高危Ⅱ期結(jié)腸癌 患者從輔助化療中獲益的程度，也無法預(yù)測該患者對5-FU化療是否有效。因此，目前仍不明確哪些患者確實(shí)需要輔助化療。

    此外，還有諸多問題有待解答。如已有的MSI、18q LOH、基因表達(dá)譜、組織病理學(xué)特征等預(yù)后因素中，哪個更為重要？對于T2N0（0/7枚）患者（Ⅰ期），是否因為淋巴結(jié)數(shù)目少就應(yīng)給予輔助化療？對于 MSI-H伴有穿孔的Ⅱ期患者，應(yīng)該如何處理？如何對Ⅱ期患者進(jìn)行危險度分層才能識別真正具有高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險的Ⅱ期結(jié)腸癌？

    腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中存在多種基因表達(dá)的變化，Ⅱ期結(jié)腸腫瘤或許與Ⅰ期、Ⅲ期存在明顯差異，因此從基因表達(dá)譜上鑒別高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險的Ⅱ期結(jié)腸癌患者，并建立療效相關(guān)基因模型，才可能從真正意義上鑒別高危人群并給予個體化治療。