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    導(dǎo)讀：隨著抗病毒治療藥物的廣泛應(yīng)用，乙肝病毒耐藥變異成為困擾臨床醫(yī)師的重大難題。在抗病毒治療耐藥后，臨床醫(yī)生不僅要考慮如何制定下一步治療方案，還要積極地與患者溝通，糾正患者對(duì)耐藥的認(rèn)識(shí)誤區(qū)，幫助病人消除悲觀情緒和顧慮。北京地壇醫(yī)院蔡晧東醫(yī)生是醫(yī)患溝通的典范，她列出幾個(gè)典型的認(rèn)識(shí)誤區(qū)解釋如下，供大家參考。

    最近收到幾封乙肝患者的來(lái)信，發(fā)現(xiàn)許多患者在抗病毒治療耐藥后藥物選擇方面存在一些誤區(qū)。今日選擇幾個(gè)比較典型的誤區(qū)解釋如下。

    誤區(qū)之一：耐藥了，前面的治療全白費(fèi)了，還不如不治。

    一位患者來(lái)信說(shuō)，5年前他因乙型肝炎，肝功能異常，服用抗病毒藥物治療，開始用阿德福韋，后來(lái)改用替比夫定。近來(lái)發(fā)現(xiàn)耐藥，轉(zhuǎn)氨酶再次升高。他說(shuō)：耐藥了，轉(zhuǎn)氨酶又回到了5年前未開始治療時(shí)的水平，HBVDNA也反彈了，前面的治療全白費(fèi)了，還不如不治。

    乙肝病毒感染是肝硬化和肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。從慢性乙型肝炎的發(fā)展規(guī)律來(lái)看，反復(fù)炎癥壞死所帶來(lái)的直接危害就是肝臟纖維化和肝功能失代償，間接危害是有可能因肝細(xì)胞過(guò)度增生發(fā)生基因突變，導(dǎo)致肝癌發(fā)生。慢性乙肝患者如果不治療，5年內(nèi)有12%～25%可能發(fā)展為肝硬化。肝硬化的患者如果再不治療，5年內(nèi)有20%～23%可能發(fā)展為肝衰竭，需要肝移植；有6%～15%發(fā)生肝細(xì)胞癌變。2003年，一共50多位患者參加了我們醫(yī)院的一項(xiàng)恩替卡韋和拉米夫定治療慢性乙型肝炎對(duì)照的臨床試驗(yàn)。有一位患者因?yàn)楹ε耂ARS傳染，不敢到我們醫(yī)院取藥，剛剛加入試驗(yàn)就自動(dòng)退出。5年以后，除了這位退出臨床試驗(yàn)的患者，其他患者無(wú)論其開始治療的藥物是拉米夫定或恩替卡韋，也無(wú)論其后來(lái)是否發(fā)生耐藥，健康狀況都很好。只有這位退出臨床試驗(yàn)的患者患了肝硬化，最后還是服用恩替卡韋治療。

    誤區(qū)**：治療多年最終還是耐藥，吃到何時(shí)到頭呀！

    一位患者因?yàn)槟退?，?duì)抗病毒治療失去信心，認(rèn)為乙肝永遠(yuǎn)治不好了，對(duì)乙肝的治療失去信心。他對(duì)治療產(chǎn)生了厭煩情緒，吃藥的依從性差了，而且產(chǎn)生了停藥不治的想法。他對(duì)我說(shuō)：治療多年最終還是耐藥，吃到何時(shí)到頭呀！

    目前已經(jīng)很清楚，在抗病毒治療后，乙肝病毒**得到了抑制，肝功能改善，病情的進(jìn)展就可以控制。在全球大規(guī)模的研究中，經(jīng)過(guò)抗病毒治療的患者肝硬化、肝功能失代償和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)都明顯低于沒有經(jīng)過(guò)抗病毒治療的患者。因此在這一段的治療中，病人肯定是受益的，而且也為病人的進(jìn)一步治療贏得了時(shí)間和時(shí)機(jī)。

    我給他舉了一個(gè)例子，告訴他抗病毒治療給廣大乙肝患者帶來(lái)的益處。我說(shuō)：你知道在上個(gè)世紀(jì)沒有抗病毒治療以前我們醫(yī)院的情況嗎？那時(shí)候，我們醫(yī)院有8個(gè)病區(qū)，都***炎病人，每個(gè)病區(qū)床位總是很滿，住院常常需要排隊(duì)，甚至要“走后門”。病房里的病人都很重，許多乙肝患者住院時(shí)都已經(jīng)發(fā)展到肝硬化、肝衰竭了，還有許多乙肝患者三天兩頭地需要在我們醫(yī)院住院治療，成了我們醫(yī)院的“?？?rdquo;。現(xiàn)在有了抗病毒藥物，以前的許多“?？?rdquo;已經(jīng)不見了，重癥肝炎患者也很難見到了。絕大多數(shù)患者只要按時(shí)服藥就可以正常生活和工作，幾乎不會(huì)到我們醫(yī)院住院治療了。我們醫(yī)院的肝炎病床減少了一半，床位常常空著。為了收入，醫(yī)生到處找病人住院，醫(yī)院也不得不改成綜合醫(yī)院。這就是抗病毒治療給患者帶來(lái)的益處。

    耐藥并不可怕，可怕的是對(duì)治療失去信心。耐藥后，只要換用其他有效的抗病毒治療藥物繼續(xù)治療，病毒則再次被抑制，肝功能很快又會(huì)恢復(fù)正常。我的許多治療成功停藥的病人都是以前曾經(jīng)對(duì)拉米夫定耐藥的患者，有些甚至達(dá)到了表面抗原的陰轉(zhuǎn)。

    誤區(qū)之三：耐藥就換治療藥物，以后會(huì)不會(huì)無(wú)藥可治？等實(shí)在不行了再換藥吧！

    有一位患者服用替比夫定生育，生育后發(fā)生耐藥，HBVDNA反彈從檢測(cè)不到反彈到10的4次方，她給我來(lái)信，我勸她加用阿德福韋治療。幾個(gè)月后她來(lái)信說(shuō)，她沒有加藥，還是吃的替比夫定。因?yàn)樗?，耐藥就換治療藥物，以后會(huì)不會(huì)無(wú)藥可治？等實(shí)在不行了再換藥吧！

    從病毒變異到臨床耐藥是一個(gè)逐漸發(fā)生的過(guò)程。為了準(zhǔn)確地反應(yīng)這種從病毒變異到臨床耐藥的過(guò)程，醫(yī)生們把病毒變異后的耐藥分為基因耐藥、病毒學(xué)耐藥和臨床耐藥三個(gè)階段。“基因耐藥”是指在抗病毒治療過(guò)程中體內(nèi)乙肝病毒基因組產(chǎn)生了變異，形成新的耐藥性病毒基因序列，但這種耐藥病毒株在體內(nèi)的量很少，還沒有形成“氣候”，只能通過(guò)病毒基因的檢測(cè)查到變異病毒株；“病毒學(xué)耐藥”是指在基因耐藥的基礎(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展，變異病毒株逐漸增多，由于它們的**，使血中HBVDNA水**彈，一般在(1×103)～(1×106)拷貝/毫升之間，還沒有造成肝功能異常和明顯的肝臟組織學(xué)損傷；病毒學(xué)耐藥繼續(xù)發(fā)展，HBVDNA水平上升至1×106拷貝/毫升以上，最終出現(xiàn)肝功能異常、肝臟組織學(xué)損傷，即發(fā)展到“臨床耐藥”階段。

    對(duì)于拉米夫定耐藥后的治療，意大利的醫(yī)生早在幾年前就有一個(gè)非常著名的研究。他們把病人分成兩組，第一組病人在病毒學(xué)耐藥階段早期更換治療方案(改用阿德福韋酯單一治療或用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療)，第二組病人在發(fā)現(xiàn)耐藥后繼續(xù)用拉米夫定治療，直到發(fā)展為“臨床耐藥”階段才改變治療方案。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：第一組病人中，改用阿德福韋酯單一治療或用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合治療的結(jié)果相差無(wú)幾；而第二組病人則不同，阿德福韋酯單藥治療的病人只有38%達(dá)到了病毒學(xué)應(yīng)答，拉米夫定+阿德福韋聯(lián)合治療的病人有81%達(dá)到了病毒學(xué)應(yīng)答。說(shuō)明耐藥后改變治療方案越早療效越好，用藥越少。因此，發(fā)現(xiàn)耐藥后應(yīng)及時(shí)改用其他有效的抗病毒藥物治療。

    誤區(qū)之四：耐藥后治療常常需要聯(lián)合治療，這樣吃藥越吃越多，能不能單獨(dú)使用恩替卡韋？

    一位患者在拉米夫定耐藥后到醫(yī)院請(qǐng)教醫(yī)生。醫(yī)生建議他加用阿德福韋聯(lián)合治療。他不愿意吃兩種藥物，只用阿德福韋一種藥物治療。結(jié)果療效欠佳。只好聽從醫(yī)生的建議，選擇拉米夫定+阿德福韋聯(lián)合治療。但他總認(rèn)為這樣治療吃藥越來(lái)越多，可能會(huì)增加不良反應(yīng)，又聽說(shuō)恩替卡韋抗病毒作用強(qiáng)，耐藥率低。他認(rèn)為醫(yī)生不給他用“好”藥，來(lái)信問(wèn)我，能不用改用恩替卡韋單藥治療？

    耐藥后的治療藥物選擇主要根據(jù)藥物間有無(wú)相同的乙肝病毒耐藥位點(diǎn)來(lái)決定。由于阿德福韋與恩替卡韋的耐藥位點(diǎn)不同，在阿德福韋耐藥后，可以選擇改用恩替卡韋單藥治療。拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋有相同的病毒耐藥位點(diǎn)。在拉米夫定和替比夫定耐藥后，盡管恩替卡韋的抗病毒作用較強(qiáng)，耐藥率較低，但改用恩替卡韋單藥治療后，即使劑量加倍，5年后仍有40%的患者再次發(fā)生耐藥。因此，醫(yī)生往往在拉米夫定或替比夫定耐藥后選擇使用阿德福韋，但由于阿德福韋抗病毒作用較弱，所以常常采用原來(lái)的藥物加阿德福韋聯(lián)合治療。替諾福韋在我國(guó)上市后則可以改變這種情況，因?yàn)樘嬷Z福韋的抗病毒作用較強(qiáng)，且與拉米夫定、替比夫定無(wú)相同的耐藥位點(diǎn)，在拉米夫定或替比夫定耐藥后可以改用替諾福韋單藥治療。