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    出于對ARISTOTLE關(guān)鍵性試驗實施過程的擔(dān)憂，美國食品藥品管理局（FDA）已2次推遲批準(zhǔn)百時美施貴寶（BMS）/輝瑞提交的抗凝血酶藥物Eliquis（阿哌沙班）上市申請。

    這種口服抗凝劑的獲準(zhǔn)被推遲了9個月--從2012年3月28日原本的《處方藥使用者費用法》日期（PDUFA date,是指FDA用于審查新申請的一段時間，從遞交申請之日開始計時）推遲到12月28日，原因是有報道稱阿哌沙班組和華法林對照組的用藥差錯率不一致，并且ARISTOTLE試驗的一個中國試驗基地被發(fā)現(xiàn)有舞弊行為。
 

    FDA審查文件回答了"為何療效如此顯著的藥物會被推遲批準(zhǔn)"的問題。盡管在減少房顫患者的卒中風(fēng)險、出血和死亡這一終點上優(yōu)于華法林，阿哌沙班仍然遲遲難以成為針對該人群的第三種獲準(zhǔn)的新型抗凝藥物。

    BMS/輝瑞對于獲準(zhǔn)推遲問題的公開解釋很有限，包括3個月的PDUFA延期和一封"完全答復(fù)"信（參見下圖）。

    在對18,000例患者臨床試驗數(shù)據(jù)進行審查并與試驗贊助商溝通的過程中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)記錄保存粗枝大葉、試驗監(jiān)控不夠充分，贊助商在發(fā)現(xiàn)研究實施過程存在問題后未采取糾正措施。

    審查文件顯示，BMS/輝瑞作為贊助商對自己的數(shù)據(jù)都不理解，不斷地修改對FDA的陳述。一名評論員表示，假如FDA起初就知道存在藥物分發(fā)錯誤這樣的嚴(yán)重問題，它發(fā)出的會是一封"拒絕文件"信。

    不是板上釘釘?shù)氖?br />
    在很多局外人看來，阿哌沙班的新藥上市申請（NDA）似乎理所當(dāng)然會獲得批準(zhǔn)。

    這種因子Ⅹa抑制劑原本有望成為數(shù)年間第三種獲準(zhǔn)上市的用于降低非瓣膜性房顫患者卒中和全身性栓塞風(fēng)險的新型口服抗凝藥物。

    之前獲準(zhǔn)的2種新型抗凝藥物分別是2010年10月份獲準(zhǔn)的勃林格殷格翰的直接凝血酶抑制劑Pradaxa（達(dá)比加群）和拜耳/強生的因子Ⅹa抑制劑Xarelto（利伐沙班）。后者最初在2011年7月份獲準(zhǔn)用于接受髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者以預(yù)防深靜脈血栓和肺栓塞，4個月后又增加了用于房顫患者以降低卒中風(fēng)險的適應(yīng)癥。

    盡管從時間上來看阿哌沙班只排在第三位，但假如已發(fā)表的ARISTOTLE數(shù)據(jù)得到證實，它就有望成為同類藥物中的最強者。該試驗結(jié)果于2011年8月同時在歐洲心臟病學(xué)會（ESC）年會和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線版上發(fā)表（"Apixaban Shows Mortality Advantage, But Will It Survive FDA Scrutiny?" - "The Pink Sheet," Sep. 5, 2011 4:00 AM GMT）。

    在這3種新型抗凝藥物中，似乎只有阿哌沙班在房顫患者中顯示出了明顯優(yōu)于華法林的生存益處。盡管這一獲益只是剛剛達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性，不免使人擔(dān)心FDA的分析是否最終會證實其生存優(yōu)勢，但ARISTOTLE數(shù)據(jù)顯示出了阿哌沙班的其他療效和安全性優(yōu)勢，使得該藥似乎具備了相對于達(dá)比加群和利伐沙班的競爭優(yōu)勢（參見""Marginal" Mortality Benefit Belongs In Eliquis' Label, But Not The Indication Statement, FDA Says" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）

    在ARISTOTLE試驗中，阿哌沙班在減少卒中/全身性血栓風(fēng)險和大出血方面的表現(xiàn)均優(yōu)于華法林。已發(fā)表的研究結(jié)果顯示，與華法林相比，阿哌沙班與主要終點發(fā)生率顯著減少21%、大出血顯著減少31%有關(guān)。

    而達(dá)比加群盡管在RE-LY關(guān)鍵性研究中也顯示出優(yōu)于華法林的療效，但大出血風(fēng)險與華法林相似。在ROCKET-AF試驗中，利伐沙班在療效方面既不劣于也不優(yōu)于華法林，大出血風(fēng)險也與華法林相似。

    因此，根據(jù)已公開的數(shù)據(jù)來判斷，阿哌沙班獲得批準(zhǔn)的前景非常好。

    贊助商在ARISTOTLE數(shù)據(jù)公布1個月之后提交了NDA,FDA的審查文件顯示，死亡率數(shù)據(jù)為阿哌沙班贏得了優(yōu)先審查權(quán)。

    "顯然，假如適用于這一人群的一種藥物比華法林更有效、更安全，而且還能顯著降低全因死亡風(fēng)險，那么它將非常誘人，足以使FDA給予其優(yōu)先審查權(quán)。"心血管與腎產(chǎn)品部跨學(xué)科小組組長Stephen Grant在2012年6月21日備忘錄中寫道：ARISTOTLE結(jié)果在2011年8月巴黎ESC年會上的發(fā)表，在臨床心血管醫(yī)生中激發(fā)了不小的熱情。"

    然而，有關(guān)ARISTOTLE試驗的問題在6個月審查期中逐漸顯現(xiàn)出來。

    問題1:中國試驗基地舞弊

    在2012年1月初，BMS通知FDA,其一名雇員在位于中國上海的臨床試驗基地可能有不端行為（參見"Eliquis Clinical Development" - Pharmaceutical Approvals Monthly, Jun. 1, 2013 4:00 AM GMT）。

    中國臨床試驗基地是由合同研究組織PPD和BMS試驗基地管理員監(jiān)管的。在迎接FDA的試驗基地1200檢查的準(zhǔn)備過程中，BMS了解到，其高級臨床試驗基地管理員與一名PPD監(jiān)督員共同篡改了原始記錄，以掩蓋其違反良好臨床試驗管理規(guī)范的證據(jù)。

    BMS開展了進一步調(diào)查，并且于2012年1月31日向FDA提交了更為詳細(xì)的調(diào)查結(jié)果。2012年2月15日，F(xiàn)DA科學(xué)調(diào)查辦公室（OSI）致信BMS,要求后者提供更多信息，包括具體的BMS和PPD雇員在試驗基地1200的職能、職業(yè)資格、在任何其他ARISTOTLE試驗基地的職能，以及有關(guān)中國總體研究監(jiān)管質(zhì)量的更多細(xì)節(jié)。

    在回顧了2月23日BMS對OSI的答復(fù)信和OSI的試驗基地1200檢查表483之后，審查部門宣布BMS于1月31日提交的調(diào)查結(jié)果屬于重大修正，判定將最初的PDUFA日期推遲3個月。FDA監(jiān)管項目經(jīng)理Alison Blaus在6月22日審查文件中寫道，額外延期3個月是為了給評估FDA和BMS的調(diào)查結(jié)果留下足夠時間，以確定該問題對于這項研究和PPD、BMS再檢查的影響。

    臨床審查員Martin Rose和Nhi Beasley在2012年5月22日的報告中寫道，OSI的試驗基地1200檢查顯示，該研究的用藥問責(zé)存在嚴(yán)重問題，研究監(jiān)管證明文件不足，存在不良事件漏報情況。OSI建議將來自中國24個試驗基地（共36個）的數(shù)據(jù)排除在研究分析之外，原因是這次試驗基地1200舞弊事件涉及的BMS和（或）PPD雇員曾在這24個試驗基地工作過。

    這幾位臨床審查員在考察關(guān)鍵療效和安全性終點的敏感性分析中，排除了來自這24個中國試驗基地的數(shù)據(jù)。"在這項分析中，阿哌沙班在主要終點和全因死亡方面的表現(xiàn)均略有變差，但僅失去了在全因死亡方面的優(yōu)勢。不論是除24個試驗基地，還是排除所有36個中國試驗基地，分析結(jié)果均提示阿哌沙班有優(yōu)勢，并未改變總體分析的結(jié)論。"

    因此，在中國發(fā)生的舞弊行為并未使阿哌沙班失去申請資格，但使得其申請進程被回?fù)芰?個月，并且凸顯出臨床評審員對試驗實施馬虎和贊助商監(jiān)督不足的擔(dān)憂。

    葛蘭素史克近期也因中國數(shù)據(jù)真實性問題陷入了爭議的漩渦。該公司在認(rèn)定有關(guān)白介素7受體信號通路的臨床前數(shù)據(jù)存在不實之后，已要求《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志撤回一篇論文，并開除了其中國研發(fā)中心負(fù)責(zé)人。該公司還暫停了正在或計劃開展的與白介素7相關(guān)的項目（"GSK Says Paper Published In Nature Medicine By Company Scientists To Be Retracted" - PharmAsia News, Jun. 10, 2013 11:50 PM GMT）。

    問題2:用藥錯誤

    2012年1月末，F(xiàn)DA審查員對ARISTOTLE臨床研究報告第88頁中"阿哌沙班組7.3%的受試者和華法林組1.2%的受試者曾收到錯誤類型的藥瓶"的陳述提出了疑問。

    "這份臨床研究報告說明，阿哌沙班組受試者得到錯誤的研究藥物的幾率是華法林組的6倍。"Grant在審查報告中寫道："研究藥物分發(fā)錯誤率如此之高，贊助商在提交NDA之前卻未進行任何嚴(yán)肅的質(zhì)詢，然后是這項NDA的臨床和統(tǒng)計學(xué)審查員發(fā)現(xiàn)了問題。在FDA的質(zhì)詢下，申請方才提供了相關(guān)信息，但這些信息卻是逐漸變化的，或者說是前后矛盾的。"

    Grant指出，藥物分發(fā)錯誤是一系列復(fù)雜程序的結(jié)果，這些程序給藥物分發(fā)和記錄的人為錯誤提供了很多機會。他審查了研究藥物分化所需完成的8個步驟，而且每個試驗基地都必須用2本日志分別記錄藥物分發(fā)信息。

    由于該研究采用的是雙假治療設(shè)計，藥物分發(fā)錯誤使得受試者有可能被分發(fā)2種活性藥物或2種安慰劑。

    "每名受試者都被分發(fā)了1瓶阿哌沙班或阿哌沙班安慰劑，同時還得到1瓶華法林或華法林安慰劑。這2種研究藥物是獨立分放的，因此當(dāng)受試者被分發(fā)1種錯誤的研究藥物時，往往導(dǎo)致其在下次分發(fā)藥物之前使用的是2種活性研究藥物或2種安慰劑。假如被分發(fā)的是2種安慰劑，受試者就未能得到抗凝治療，這會使其面臨不必要的卒中風(fēng)險。假如得到的是2種活性藥物，受試者則會面臨不必要的出血風(fēng)險。"

    BMS/輝瑞顯然只是依據(jù)電子病例報告表格中所填的序列號，便推斷阿哌沙班組和華法林組分別有7%和1%的受試者被分發(fā)了錯誤的藥物。FDA要求這2家公司核查更多的數(shù)據(jù)來源，包括由交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)（IVRS）記錄的序列號和從已分發(fā)的藥瓶上撕下的標(biāo)簽，以便更準(zhǔn)確地判斷問題的嚴(yán)重程度。

    在這一再核查的過程中，贊助商向FDA披露稱，IVRS供應(yīng)商之前曾手動修改該系統(tǒng)，改變了指定藥瓶的序列號。

    "據(jù)贊助商介紹，IVRS供應(yīng)商是根據(jù)研究者直接提供的信息進行修改的，目的是將分發(fā)錯誤的藥瓶從清單中刪除。而根據(jù)規(guī)定，只允許在非常有限的情況下修改IVRS,而且必須記錄所有細(xì)節(jié)以備審查追蹤，包括由誰、為何以及何時進行了修改。"

    BMS最初將撕下的產(chǎn)品標(biāo)簽留存了8%,在接到歐洲藥品管理局（EMA）提出的要求后，最終從隨機選擇的試驗基地額外收集了12%的標(biāo)簽。在一份匯總報告中，BMS聲稱裝有錯誤藥物的已分發(fā)藥瓶所占比例實際上很可能僅為0.03%,曾被分發(fā)錯誤藥物的受試者所占比例為0.65%.

    然而，這份匯總報告使FDA產(chǎn)生了諸多疑問，而且由于該報告的提交時間接近3個月延長審查期結(jié)束之時，F(xiàn)DA已經(jīng)無法在2012年6月28日之前充分審閱了。

    問題3:研究監(jiān)控

    有關(guān)ARISTOTLE試驗中藥物分發(fā)錯誤程度的問題，不僅使FDA愈發(fā)擔(dān)心這類錯誤對研究結(jié)果的影響，而且還使得FDA審查員對這項試驗的監(jiān)控質(zhì)量產(chǎn)生了疑問。

    Rose和Beasley在其首輪臨床審查報告中寫道："贊助商已告訴我們，他們在試驗進行過程中并不清楚用藥錯誤的情況，甚至直至提交NDA時仍然沒有意識到問題的嚴(yán)重性。這部分是因為在數(shù)據(jù)逐漸累積的過程中沒有進行足夠的集中監(jiān)控，而且在臨床試驗基地現(xiàn)場的監(jiān)控也力度不足。值得注意的是，沒有證據(jù)顯示贊助商曾對流程進行了有效調(diào)整以降低用藥錯誤率，例如提高監(jiān)控強度或集中數(shù)據(jù)核查強度。"

    Martin和Beasley指出："贊助商顯然不清楚用藥錯誤率，加之IVRS數(shù)據(jù)曾被手動修改，這些因素使我們不免擔(dān)心這項試驗的監(jiān)控和實施存在問題，而且重要終點可能受到了影響。這些情況在審查周期中較晚時才浮出水面，而且至今仍然沒有解決到令我們滿意的程度。贊助商似乎并不完全明白他們自己的數(shù)據(jù)（對于我們提出的問題，他們多次改變說辭，不僅沒能給出完滿的解釋，反而暴露出更多的問題）、錯誤和對安全性的影響。"

    Grant在6月21日備忘錄中寫道："盡管藥物分發(fā)錯誤還沒有嚴(yán)重到足以推翻'合理使用阿哌沙班是安全、有效的'這一結(jié)論的程度，但問題的關(guān)鍵在于，目前仍不清楚分發(fā)給受試者的究竟是什么藥物，原因是最好的信息來源--藥瓶上的標(biāo)簽--仍未被充分檢查。假如FDA在處理該藥申請之前就得知ARISTOTLE臨床研究報告第88頁上的陳述存在問題的話，很可能已經(jīng)拒絕將其歸檔了。"

    6月22日，藥物評價I辦公室代理副主任Robert Temple簽署了一封"完全答復(fù)"信，要求贊助商提供有關(guān)ARISTOTLE受試者得到錯誤藥物的比例的"可靠信息".這封信還要求提供與IVRS和電子病例報告表格監(jiān)控相關(guān)的信息。

    在同一天的決定性備忘錄中，Temple寫道："ARISTOTLE研究的結(jié)果看上去很強，我們在分析中沒有找到明顯缺陷。盡管如此，我認(rèn)為在不能有力保證我們了解患者所得到的是什么藥物的情況下，批準(zhǔn)該藥上市是不合適的。我們希望申請方能作出迅速、充分的反應(yīng)，從而使針對這種有前途的藥物的評估能夠完成，而避免不應(yīng)有的推延。"

    再次提交NDA

    在收到這封"完全答復(fù)"信3個月后，贊助商再次提交了NDA.在首輪審查至再次申請期間，根據(jù)部分已分發(fā)藥瓶上的標(biāo)簽（約占所有試驗基地分發(fā)的藥瓶的36%），贊助商提供了新的數(shù)據(jù)。

    Rose和Beasley在采用多種分析方法（包括分發(fā)錯誤影響結(jié)局的最壞情況模型）評估這些用藥錯誤數(shù)據(jù)后，認(rèn)為分析結(jié)果并未否定阿哌沙班在主要療效和安全性終點上相對于華法林的優(yōu)勢。

    "我們還要求提供有關(guān)用藥錯誤被發(fā)現(xiàn)后手動修改IVRS數(shù)據(jù)庫中治療分組記錄的信息。"審查員在2012年12月10日備忘錄中寫道："我們擔(dān)心這些修改可能已經(jīng)對這一隨機化數(shù)據(jù)庫產(chǎn)生了不良影響。贊助商必須提交隨機化數(shù)據(jù)未受影響的有說服力的信息。"

    由于FDA審查員認(rèn)為ARISTOTLE的結(jié)果足夠有力，阿哌沙班于12月28日獲得了批準(zhǔn)，這一時間距最初的PDUFA日期已有9個月之久。