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若核纖層蛋白lamin A或金屬蛋白酶ZMPSTE24的編碼基因發(fā)生了突變，就會引發(fā)嚴(yán)重的早老病HGPS和一些相關(guān)疾病，如限制性皮膚病RD和MAD-B（mandibuloacral dysplasia）。患有HGPS的兒童會加速衰老，其癥狀包括生長遲緩、脫發(fā)、關(guān)節(jié)病、脂肪營養(yǎng)不良和心血管疾病等，患兒往往會在青少年時(shí)期死亡。這些早衰疾病被認(rèn)為是由lamin A的持續(xù)法尼基化和甲基化引起的。

本期Science雜志發(fā)表了兩項(xiàng)研究，研究人員分別獲得了兩種蛋白酶的三維晶體結(jié)構(gòu)，人類ZMPSTE24及其酵母類似物Ste24p.這兩種蛋白酶對lamin A和酵母交配信息素a-factor的成熟過程，具有關(guān)鍵作用。這兩項(xiàng)結(jié)構(gòu)研究，將幫助人們更好的理解這類蛋白酶的功能，并由此解析它們與衰老的關(guān)系。

ZMPSTE24的底物lamin A,負(fù)責(zé)維持細(xì)胞核的結(jié)構(gòu)完整性。prelamin A是lamin A的前體，其C端末尾具有一個(gè)CAAX結(jié)構(gòu)。prelamin A與其他CAAX蛋白類似，都會經(jīng)歷三次翻譯后修飾。不過除此之外，prelamin A的成熟還要經(jīng)歷二次剪切，而這兩次剪切都由ZMPSTE24所介導(dǎo)。Quigley等人揭示了ZMPSTE24的晶體結(jié)構(gòu)，人們可以在此基礎(chǔ)上了解該蛋白酶識別剪切位點(diǎn)的機(jī)制，以及 lamin A的二次剪切過程。

研究人員指出，在衰老相關(guān)疾病中，lamin A的C端修飾和剪切很重要，說明金屬蛋白酶在人類的正常衰老過程中具有關(guān)鍵作用。因此，有必要確保新蛋白酶抑制劑及其他藥物，不會經(jīng)脫靶效應(yīng)影響了ZMPSTE24的功能。目前已經(jīng)有體外研究顯示，一些HIV蛋白酶抑制劑干擾了ZMPSTE24,由此導(dǎo)致了HIV治療中的副作用。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，人類ZMPSTE24和酵母Ste24p的結(jié)構(gòu)中，存在大量膜包圍的空腔，可以作為酶促反應(yīng)的場所。據(jù)Pryor等人估計(jì)，這種空腔足以容納約450個(gè)水分子或者一個(gè)約10 kD的蛋白。研究人員還在結(jié)構(gòu)研究的基礎(chǔ)上，闡明了MAD-B和RD致病突變阻斷蛋白酶活性的機(jī)制。

ZMPSTE24/Ste24p的晶體結(jié)構(gòu)，為其底物的二次剪切機(jī)制提供了線索。人們曾經(jīng)認(rèn)為，ZMPSTE24/Ste24p在一次剪切后，可能先釋放底物，等甲基化之后再與底物結(jié)合。但研究顯示，這是一個(gè)持續(xù)的過程，底物從未完全離開。第一次剪切后，底物在酶中移動，伸出一部分進(jìn)行甲基化，然后再縮回來進(jìn)行最后的剪切。

研究人員指出，確定ZMPSTE24的作用機(jī)制，將為相關(guān)治療藥物的開發(fā)帶來重要啟示，幫助人們避免阻斷關(guān)鍵蛋白酶的功能。此外，這些知識將會擴(kuò)展我們對早老病以及正常生理性衰老的理解。