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    microRNA是一種長約22nt的單鏈小RNA。miRNA參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增值、分化與凋亡，在生物體生長發(fā)育的不同階段發(fā)揮不同功能，實現(xiàn)其生物調(diào)節(jié)作用。目前的研究發(fā)現(xiàn)microRNA與許多腎臟疾病相關(guān)。

    一、MicroRNA與腎纖維化

    腎間質(zhì)纖維化是眾多腎臟疾病的共同病變。既往的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1/Smad信號通路是導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化的重要的調(diào)節(jié)通路。新近的研究發(fā)現(xiàn)microRNA也參與了TGF-β1/Smad信號通路介導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化過程。研究發(fā)現(xiàn)miR-29b具有拮抗TGF-β1/Smad介導(dǎo)的纖維化能力。研究顯示，野生型小鼠中miR-29的表達(dá)隨腎纖維化的發(fā)展而降低。在體外試驗中過表達(dá)miR-29能顯著降低TGF-β1誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞纖維化。同時在體內(nèi)研究中在腎臟特異性的高表達(dá)miR-29能顯著抑制梗阻腎膜性導(dǎo)致的腎組織纖維化。這一研究結(jié)果提示miR-29可能是潛在的抑制腎纖維化的治療靶點。最新的研究還顯示miR-21也參與了TGF-β1/Smad信號通路介導(dǎo)的腎纖維化。

    二、MicroRNA與糖尿病腎病

    Mitsuo Kato等發(fā)現(xiàn)STZ-誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型的腎小球和體外用TGF-β1處理過的小鼠系膜細(xì)胞均出現(xiàn)miR-192表達(dá)上調(diào)。miR-192則通過抑制SIP1合成，促進(jìn)膠原蛋白2在細(xì)胞外基質(zhì)中的聚集。因此miR-192可能通過抑制SIP1合成促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，這一發(fā)現(xiàn)為阻斷腎小球硬化的進(jìn)展指出了一個較TGF-β1更好的治療靶點。還有研究發(fā)現(xiàn)DN晚期患者miR-192表達(dá)水平較其他DN患者明顯偏低，并且miR-192的低表達(dá)與小管間質(zhì)纖維化及eGFR降低有關(guān)。在體外，用TGF-beta1培養(yǎng)的近端小管細(xì)胞（PTCs）也出現(xiàn)miR-192表達(dá)降低。據(jù)此推測，miR-192的低表達(dá)通過增強(qiáng)TGF-beta1介導(dǎo)的端小管細(xì)胞E-cadherin的表達(dá)下調(diào)，而促進(jìn)小管間質(zhì)纖維化和eGFR降低。據(jù)報道早期糖尿病小鼠的miR-21的表達(dá)水平下調(diào)。miR-21過表達(dá)能抑制高糖環(huán)境下系膜細(xì)胞的增生，并顯著降低糖尿病小鼠的24小時尿白蛋白排泄率（UAE）。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)miR-21能夠抑制胰島素抵抗，并降低系膜細(xì)胞增生。此外，Aibin He等發(fā)現(xiàn)miR-29過表達(dá)，會增加糖尿病小鼠胰島素抵抗。Sutherland在體內(nèi)外實驗證明成纖維細(xì)胞中miR-29表達(dá)水平下調(diào)將誘導(dǎo)膠原的合成，而miR-29過表達(dá)可以使膠原合成減少，提示miR-29與腎小球硬化的可能關(guān)系。

    三、mciroRNA與多囊腎

    Lee證實miR15a的表達(dá)上調(diào)促進(jìn)多囊腎的形成。他們發(fā)現(xiàn)在多囊腎大鼠中miR15a明顯下調(diào)。而且人類ADPKD、ARPKD和CHF病人也出現(xiàn)miR15a的下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR15a少量減少即可引起細(xì)胞增殖和囊腫增大。相反，細(xì)胞miR15a表達(dá)上調(diào)將使囊泡生長減慢。這些研究表明，miR15a在腎囊腫形成中有重要的作用。另一項研究對PKD大鼠模型miRNA-mRNA的表達(dá)情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)，與正常的對照相比，PKD大鼠腎臟有30個miRNAs表達(dá)差異，其中29個miRNAs表達(dá)下調(diào)，只有miR-21表達(dá)增加。Sun H等實驗證明miR-17的表達(dá)上調(diào)將抑制Pkd2基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞的增值。這些研究為將來PKD治療提供了新的作用靶點。

    四、micorRNA與狼瘡性腎病

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種難治性慢性疾病，遺傳背景極其復(fù)雜，累及多臟器損害，其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，其中I型干擾素通路的異?；罨爱惓５墓逃忻庖邞?yīng)答在SLE的發(fā)病中起著重要作用。現(xiàn)在研究焦點聚集在miRNA上，有多項研究用芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)了miRNA在SLE患者外周血和正常對照中表達(dá)水平存在明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)在SLE患者中miR-146a的表達(dá)水平與疾病的活動性以及干擾素通路的激活程度呈負(fù)相關(guān)，還與腎臟受累程度相關(guān)。miR-146a有望成為調(diào)控SLE患者的干擾素通路的新靶點。此外戴勇等對5例狼瘡腎病患者及3例正常對照的腎組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)有66條miRNAs表達(dá)明顯異常，其中30條下調(diào)，36條上調(diào)。與之前其對SLE患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）中miRNA表達(dá)情況分析中發(fā)現(xiàn)16條miRNAs表達(dá)異常相比，這66條miRNAs與PBMC的16條miRNAs基本不重合，這可能是因為miRNAs的器官特異性以及參與的反應(yīng)不同所致。

    五、micorRNA與IgA腎病

    戴勇等對11例原發(fā)性IgA腎病病人的腎臟組織miRNA的表達(dá)情況進(jìn)行分析。結(jié)果，與正常對照相比有66條miRNA出現(xiàn)表達(dá)顯著差異，其中35個顯著上調(diào)，31個顯著下調(diào)，而這些顯著表達(dá)改變的microRNAs有很大部分與他們之前對狼瘡腎病患者腎臟組織microRNAs表達(dá)異常重合，這種結(jié)果的出現(xiàn)可能和兩種疾病皆為腎臟損害、皆與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)有關(guān)系。研究證明：miR-200家族（miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-429、miR-141）、miR-205通過作用于ZEB1和SIP1 mRNAs的表達(dá)，上調(diào)E-cadherin水平，防止上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），從而減緩調(diào)控腎臟纖維化進(jìn)程；miR-192通過作用于SIP1和ZEB1 mRNAs的表達(dá)調(diào)控膠原的產(chǎn)生，參與促進(jìn)TGF-β誘導(dǎo)的ECM積聚。最近一項研究就將焦點放在miR-200家族、miR-192、miR-205與IgA腎病病情進(jìn)展特別是腎臟纖維化的進(jìn)展的關(guān)系上來。試驗對43例IgA腎病患者、15例非炎癥性腎小球硬化（GS）及20例腎細(xì)胞癌患者的正常腎組織進(jìn)行了腎臟穿刺，記錄了其24小時尿蛋白、血肌酐、GFR，并用microarray對其腎穿標(biāo)本進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)：與GS相比，miR-192、205、141表達(dá)水平明顯上調(diào)（P均<0.05）。此外miR-200c的表達(dá)水平與E-cadherin水平及蛋白尿程度密切相關(guān)，miR-205表達(dá)水平與GFR及小管間質(zhì)纖維化程度相關(guān)，miR-192與GFR下降程度及腎小球硬化密切相關(guān)（P均<0.05）。提示腎內(nèi)miR-200c,miR-141,miR-205 and miR-192分別參與了對IgA腎病發(fā)展的調(diào)控，這些miRNAs對IgA腎病的發(fā)生發(fā)展有重要作用。

    六、展望

    miRNA在胚胎形成、細(xì)胞分化、增殖、凋亡和癌癥形成等方面影響廣泛，對促進(jìn)腎臟發(fā)育和維持腎臟功能有重要作用。近年來研究人員在弄清各種腎臟疾病中miRNA表達(dá)情況的基礎(chǔ)上，將研究重心轉(zhuǎn)移到發(fā)掘各個miRNA在疾病的生物作用上來，確定miRNA的作用靶點、弄清miRNA的作用途徑，為我們將來利用miRNA進(jìn)行臨床診斷和治療提供新的依據(jù)。