您所在的位置:首頁(yè) > 心血管內(nèi)科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 高潤(rùn)霖:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療發(fā)展歷程
作者:高潤(rùn)霖(國(guó)家心血管病中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院)
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是在心導(dǎo)管技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù),自問世以來,在改進(jìn)和克服其存在的不足、探索新的理念和技術(shù)的過程中不斷發(fā)展,經(jīng)過30多年的努力,現(xiàn)已發(fā)展成為心臟病學(xué)的一個(gè)亞學(xué)科。
1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)
1977年,Gruntzig等在瑞士蘇黎世成功完成了世界上第1例PTCA,從此開創(chuàng)了介入心臟病學(xué)的新紀(jì)元。在此后的數(shù)年中,PTCA在世界范圍內(nèi)被迅速推廣應(yīng)用。隨著導(dǎo)管器械的改進(jìn)和技術(shù)的不斷提高,成功率提高,嚴(yán)重并發(fā)癥減少,PTCA逐漸成為冠心病血管重建治療的有效方法之一。1983年,Hartzler等首先報(bào)道了急性心肌梗死(AMI)直接PTCA,開始幾年對(duì)其療效的報(bào)道不一,Weaver等薈萃分析了1984——1996年2606例直接PTCA與溶栓治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),結(jié)果表明直接PTCA患者30天病死率、非致死性心肌梗死和卒中及出血性卒中的發(fā)生率均明顯低于溶栓治療,直接PTCA可降低AMI合并心源性休克的病死率。
PTCA臨床應(yīng)用中存在的主要問題是對(duì)某些病變成功率不高,效果欠佳,另外,術(shù)中或術(shù)后早期血管閉塞發(fā)生率約為3%——6%,需行急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG);術(shù)后3——6個(gè)月再狹窄發(fā)生率高達(dá)30%——45%,這主要與PTCA的機(jī)制有關(guān),球囊擴(kuò)張將動(dòng)脈內(nèi)斑塊撕裂,外膜彈性擴(kuò)張使血管腔擴(kuò)大。若斑塊嚴(yán)重撕裂、夾層,則可能導(dǎo)致血管急性閉塞;而血管彈性回縮可引起管腔縮小,發(fā)生再狹窄。研究表明,PTCA后再狹窄的原因73%由于血管彈性回縮,27%由于新生內(nèi)膜過度增生。為了解決PTCA存在的不足,在20世紀(jì)80年代,各種斑塊消蝕(Debulking)技術(shù)相繼問世并應(yīng)用于臨床。
2 冠狀動(dòng)脈斑塊消蝕技術(shù)
冠狀動(dòng)脈斑塊消蝕技術(shù)包括定向性斑塊旋切術(shù)(DCA)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊旋切吸引術(shù)、冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊旋磨術(shù)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈激光成形術(shù)。這些技術(shù)通過導(dǎo)管內(nèi)的機(jī)械裝置或激光能量將斑塊切除并移出,從而產(chǎn)生更大、更光滑的管腔,或較少形成夾層。期望可降低圍術(shù)期急性閉塞及遠(yuǎn)期再狹窄發(fā)生率。然而,隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明,這些新技術(shù)即刻成功率與PTCA相似,但并發(fā)癥及再狹窄發(fā)生率等于或高于PTCA.
目前僅冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊旋磨術(shù)仍較廣泛用于嚴(yán)重鈣化性病變及對(duì)球囊擴(kuò)張有抵抗的纖維鈣化性病變,或慢性完全閉塞(CTO)病變,引導(dǎo)鋼絲通過后球囊不能通過的病變及支架內(nèi)彌散性再狹窄病變;DCA偶爾用于大血管開口部的嚴(yán)重偏心性狹窄在置入支架前的斑塊消蝕。其他技術(shù)已基本不再應(yīng)用于臨床。
3 經(jīng)皮激光心肌血運(yùn)重建術(shù)(PMR)
20世紀(jì)90年代,由于治療方法的進(jìn)步,存活的晚期嚴(yán)重冠心病患者越來越多,這些患者的病變往往既不適于PTCA,也不適于CABG.20世紀(jì)90年代初期,對(duì)這些晚期患者開展激光心肌血運(yùn)重建術(shù)(TMR),即激光心肌打孔術(shù),經(jīng)開胸由心外膜進(jìn)行。后發(fā)展為經(jīng)皮穿刺經(jīng)心內(nèi)膜進(jìn)行,即PMR和經(jīng)NOGA監(jiān)測(cè)存活心肌指導(dǎo)心內(nèi)膜打孔(DMR)。多項(xiàng)研究表明,TMR和PMR可減輕心絞痛,增加運(yùn)動(dòng)耐量,但隨機(jī)對(duì)照研究表明,其對(duì)病死率及心肌梗死發(fā)生率無改變,是否能改善心肌灌注也無定論。DIRECT研究表明,DMR效果與藥物(假手術(shù))組相似,證明DMR不是一種有效治療。目前該項(xiàng)技術(shù)已不再應(yīng)用。
4 冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)
4.1 裸金屬支架(BMS)
1987年Sigwart等首先將一種自膨脹支架應(yīng)用于臨床。此后冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架的發(fā)展可謂日新月異。各種類型的球囊擴(kuò)張型支架不斷問世。如Gianturco-Roubin支架、Palmaz-Schatz支架、Multilink支架、AVE支架、NIR支架等相繼應(yīng)用于臨床,并經(jīng)大量臨床試驗(yàn)證實(shí)了其應(yīng)用價(jià)值。
冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)可用于PTCA合并夾層、急性閉塞時(shí)置入支架保持血管通暢(bail-out stenting),從而預(yù)防AMI,避免急診搭橋手術(shù)。臨床試驗(yàn)證明置入支架較長(zhǎng)時(shí)間球囊擴(kuò)張更為有效。
冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)更常用于預(yù)防球囊擴(kuò)張術(shù)后再狹窄,根據(jù)STRESS和BENESTENT研究,置入支架與PTCA比較可明顯降低6個(gè)月再狹窄發(fā)生率,PTCA術(shù)后再狹窄患者置入支架的臨床效果也優(yōu)于單純?cè)俅蜳TCA.支架置入術(shù)也用于AMI治療,在直接PTCA發(fā)生夾層、急性閉塞時(shí)置入,也可原發(fā)性置入。研究表明,原發(fā)性支架置入優(yōu)于直接PTCA(必要時(shí)bail-out stenting)。
PCI主要是以球囊擴(kuò)張和支架置入術(shù)為基礎(chǔ)構(gòu)成的。20世紀(jì)80——90年代應(yīng)用的BMS由不銹鋼、鎳-鈦合金和鈷-鉻合金等制成。BMS可有效預(yù)防球囊擴(kuò)張后的急性閉塞和由血管彈性回縮引起的再狹窄。但由于金屬異物在血管內(nèi)的存在,致使新生內(nèi)膜增生反應(yīng)較單純球囊擴(kuò)張更為嚴(yán)重。因此,BMS再狹窄發(fā)生率雖較PTCA明顯降低,但6個(gè)月內(nèi)再狹窄率發(fā)生率仍高達(dá)20%——30%.
4.2 藥物洗脫支架(DES)
第一代DES在不銹鋼金屬支架表面通過多聚物涂層攜載抗平滑肌細(xì)胞增生的藥物,如西羅莫司(Sirolimus,Cypher支架)和紫杉醇(Paclitaxel,TAXUS支架)等。DES較BMS明顯降低了再狹窄所致的再次血運(yùn)重建,但死亡、心肌梗死發(fā)生率無顯著差別。隨機(jī)臨床試驗(yàn)的匯總分析表明,靶血管重建在DES組較BMS組降低了55%(P<0.001),DES被譽(yù)為介入心臟病學(xué)發(fā)展的第二個(gè)里程碑,在世界范圍內(nèi)被迅速推廣應(yīng)用。
在2006年世界心臟病大會(huì)上,Camenzind報(bào)告了在已發(fā)表資料基礎(chǔ)上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析,提出Cypher支架較BMS 3年內(nèi)增加死亡率和心肌梗死發(fā)生率,可能由于增加支架血栓形成所致,在心血管學(xué)界及公眾中激起了劇烈反響。其后不久,Stone等在患者資料信息基礎(chǔ)上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析則表明,Cypher和TAXUS支架血栓發(fā)生率與BMS相比在4年隨訪期中無顯著差別,然而支架置入后1——4年DES輕度但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義地增加了支架血栓發(fā)生率,但死亡及心肌梗死發(fā)生率兩組間比較無顯著差別。DES置入后極晚期血栓形成增多可能由于DES延遲內(nèi)皮愈合所致,其原因可能與多聚物引起的炎性或過敏反應(yīng)有關(guān),也可能與攜帶的藥物在抑制平滑肌細(xì)胞增生的同時(shí)也抑制了內(nèi)皮細(xì)胞愈合有關(guān)。DES引起內(nèi)皮愈合延遲的現(xiàn)象已經(jīng)病理學(xué)、血管內(nèi)超聲(IVUS)、血管內(nèi)光學(xué)相干斷層顯像(OCT)及血管鏡等影像學(xué)檢查所證實(shí)。為預(yù)防支架置入后血栓形成,美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)心肌血管重建指南及中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南均推薦置入DES后雙聯(lián)抗血小板治療至少12個(gè)月,2014歐洲心肌血管重建指南推薦至少6個(gè)月。
為了克服第一代DES的缺點(diǎn),第二代DES使用鈷-鉻合金或鉑-鉻合金作為支架平臺(tái),增加徑向支撐力,減少支架厚度;改進(jìn)支架多聚物涂層生物相容性或應(yīng)用可降解多聚物涂層,以減少多聚物引起的炎性或過敏反應(yīng),并應(yīng)用西羅莫司衍生物如依羅莫司(Evorolimus,XIENCE V支架,PROMUS Element支架)和佐他莫司(Zotarolimus,EVOLUTE支架)作為攜載的藥物。全面的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析結(jié)果表明,第二代DES明顯減少了支架內(nèi)血栓形成,其安全性及有效性優(yōu)于第一代DES及BMS.
4.3 全降解的DES
DES在完成抑制血管彈性回縮和新生內(nèi)膜過度增生的功能后,其在血管內(nèi)存在已無必要,由于金屬支架的永久存在,還可能影響血管正常舒縮功能,并可能妨礙其后需要進(jìn)行的血管重建手術(shù)(如CABG),因此,全降解DES是支架發(fā)展的下一個(gè)目標(biāo)。
目前全降解支架有多聚物生物可吸收DES和可降解金屬支架。多聚物生物可吸收DES在國(guó)外有5種正在研究中。其中ABSORB釋放依羅莫司支架(ABSORB Everolimus-eluting scaffold,BVS)研究進(jìn)展最快。該支架以左旋聚乳酸構(gòu)成支架平面,消融聚乳酸涂層攜載依羅莫司。
第一代ABSORB BVS(BVS 1.0)6個(gè)月晚期管腔丟失為0.43mm,支架有明顯彈性回縮,但24個(gè)月時(shí)血管正性重塑,晚期管腔增大。血管內(nèi)超聲和OCT證實(shí)血管壁內(nèi)支架在2——3年內(nèi)被吸收,2年時(shí)血管舒縮功能恢復(fù)。
第二代ABSORB BVS(BVS 1.1)改進(jìn)了支架平臺(tái)設(shè)計(jì)和多聚物的制作過程,增加了支架徑向支撐力,6個(gè)月晚期管腔丟失為0.19 mm,12個(gè)月管腔丟失為0.27mm.ABSORB EXTENT研究入選450例患者,12個(gè)月隨訪主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率為4.2%,缺血驅(qū)使的靶病變血運(yùn)重建為1.8%,支架血栓為0.9%,取得較好臨床效果。ABSORB Ⅱ研究為ABSORB BVS 與XIENCE V的隨機(jī)對(duì)照研究,共入選501例患者,2︰1隨機(jī),主要終點(diǎn)為3年時(shí)血管舒縮運(yùn)動(dòng)和3年時(shí)給予硝酸甘油后的晚期管腔丟失。2014年經(jīng)導(dǎo)管心血管治療(TCT)年會(huì)上報(bào)告了其次要終點(diǎn)1年時(shí)靶病變失敗率及患者相關(guān)的復(fù)合終點(diǎn),結(jié)果兩組均無顯著差別;有意義的發(fā)現(xiàn)是ABSORB BVS組患者心絞痛復(fù)發(fā)或加重明顯少于XIENCE V對(duì)照組(16.4%︰25.6%,P=0.015)。在中國(guó)、日本和美國(guó)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中或即將開始。
可降解金屬支架主要是鎂合金支架(AMS),PROGRESS-AMS研究中IVUS觀察顯示支架置入是安全的,但可見支架早期彈性回縮,4個(gè)月支架幾乎完全降解;造影顯示4個(gè)月支架內(nèi)管腔丟失為0.66mm.現(xiàn)有AMS降解速度過快,致使出現(xiàn)早期血管彈性回縮,進(jìn)一步研究方向?yàn)闇p慢支架降解速度,增加支架徑向支撐力。AMS帶有左旋聚乳酸涂層攜載紫杉醇的可降解藥物洗脫支架(DREAMS)已完成首次人體臨床試驗(yàn)(FIM),46例患者47處病變,6個(gè)月造影晚期管腔丟失為(0.65±0.50)mm,12個(gè)月丟失為(0.52±0.39)mm.第二代DREAMS支架將攜載雷帕霉素,正在研究中。
5 血管內(nèi)近距離放射治療
BMS問世后,支架內(nèi)再狹窄仍是需要進(jìn)一步解決的難題。放射治療產(chǎn)生的電離輻射可抑制活躍細(xì)胞的增殖,因此血管內(nèi)放射治療被嘗試預(yù)防支架置入后再狹窄。用于血管內(nèi)放射治療的射線種類有γ射線源如192Ir和β射線源如90Sr/y、32P、186Re、188Re等。血管內(nèi)放射治療的方式有固體源(放射導(dǎo)絲、串珠樣點(diǎn)源),液體源(放射球囊)和放射支架。血管內(nèi)放射治療的臨床試驗(yàn)顯示無論γ射線或β射線均可降低再狹窄發(fā)生率,減少靶病變血運(yùn)重建和MACE.
但血管內(nèi)放射治療自臨床應(yīng)用以來發(fā)現(xiàn)了一些問題,如邊緣效應(yīng)(包糖紙現(xiàn)象),晚期血栓形成,動(dòng)脈瘤或假性動(dòng)脈瘤及放射防護(hù)及安全性(主要針對(duì)γ射線)等問題。近年來DES的應(yīng)用已大大降低了再狹窄發(fā)生率,SISR和TAXUS V In-stent Restenosis研究表明DES預(yù)防再狹窄優(yōu)于血管內(nèi)放射治療,因此,血管內(nèi)放射治療已基本不再應(yīng)用。
6 藥物(紫杉醇)涂層球囊(PCB)
PCB 通過球囊擴(kuò)張時(shí)緊貼血管壁,將所攜帶的具有高親脂性的紫杉醇釋放入組織,從而發(fā)揮藥物的抗平滑肌細(xì)胞增生作用。目前研究已證明,PCB對(duì)治療BMS置入后再狹窄安全有效。ISAR DESIRE 3和PEPCAD China ISR研究均證明對(duì)DES再狹窄PCB的有效性和安全性不劣于再次置入TAXUS支架。盡管DES置入對(duì)預(yù)防DES再狹窄較球囊擴(kuò)張及BMS置入更有效,但PCB可避免在已存在的支架內(nèi)再置入一個(gè)支架,因此具有吸引力,可作為DES再狹窄的選擇之一。
7 IVUS和冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)測(cè)定
冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)顯示血管腔的變化,不能反應(yīng)血管壁的變化。而IVUS不僅提供血管腔的形態(tài),且能夠顯示血管壁的形態(tài)和結(jié)構(gòu),較冠狀動(dòng)脈造影更精確地顯示血管口徑、病變形態(tài)、性質(zhì)和大小,觀察支架置入后支架膨脹及貼壁情況,從而指導(dǎo)PCI的進(jìn)行并評(píng)估效果。
對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影和IVUS檢出的臨界性狹窄病變,應(yīng)用壓力導(dǎo)絲測(cè)定冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力,計(jì)算FFR,是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度及功能意義的良好指標(biāo),如FFR≤0.80為有功能意義的狹窄,應(yīng)考慮介入治療。應(yīng)用壓力導(dǎo)絲測(cè)定FFR是當(dāng)前判斷某一病變是否為導(dǎo)致缺血的病變的最精確、最特異的方法。而FFR測(cè)定在導(dǎo)管室中很容易進(jìn)行。
FAME研究結(jié)果顯示,僅對(duì)FFR≤0.80的病變置入DES;而對(duì)造影組所有≥50%的狹窄置入DES,隨訪1年。結(jié)果FFR組每例患者平均置入支架數(shù)明顯少于造影組,然而1年時(shí)FFR組MACE發(fā)生率較造影組減少30%,死亡和心肌梗死發(fā)生率減少35%.FAME-2研究則表明,穩(wěn)定性冠心病FFR指導(dǎo)的PCI與內(nèi)科藥物治療比較,改善了患者預(yù)后,明顯減少了因急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)導(dǎo)致的緊急血管重建,而FFR>0.80者不論造影狹窄程度如何,藥物治療本身可取得很好的結(jié)果。FAME研究支持“功能性完全性血管重建,即對(duì)缺血病變置入支架,而對(duì)非缺血病變采用藥物治療”的理念。
8 血管遠(yuǎn)端保護(hù)裝置
PCI 術(shù)中病變部位血栓或斑塊脫落引起遠(yuǎn)端栓塞是一重要并發(fā)癥,在退化的大隱靜脈旁路血管、血栓負(fù)荷大的冠狀動(dòng)脈病變(如AMI、ACS等)以及頸動(dòng)脈介入治療時(shí)更為常見。近年來研制的血管遠(yuǎn)端保護(hù)裝置如Angio-Guard濾器、Percusurge導(dǎo)絲和抽吸導(dǎo)管以及EP1濾器等的應(yīng)用降低了遠(yuǎn)端栓塞發(fā)生率,增加了介入治療的成功率及安全性,在退化的大隱靜脈旁路移植血管及頸動(dòng)脈介入治療中具有重要價(jià)值。然而,對(duì)AMI患者行直接PCI,3項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)均未證實(shí)遠(yuǎn)端保護(hù)裝置可降低死亡及再梗死等事件發(fā)生率。
9 經(jīng)橈動(dòng)脈介入治療
近年來,經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺途經(jīng)進(jìn)行PCI應(yīng)用日趨廣泛,與傳統(tǒng)的經(jīng)股動(dòng)脈穿刺途徑比較,其最大的優(yōu)點(diǎn)在于患者不需臥床,恢復(fù)更快,對(duì)股動(dòng)脈或髂動(dòng)脈狹窄、閉塞、過度迂曲或穿刺失敗的患者尤為適宜。經(jīng)橈動(dòng)脈途徑通常用6F引導(dǎo)導(dǎo)管(少數(shù)可用7F引導(dǎo)導(dǎo)管),后座力較差,但對(duì)熟練的術(shù)者可完成復(fù)雜的病變操作。經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺途徑僅能用于Allen試驗(yàn)顯示手掌動(dòng)脈弓通暢的患者。因橈動(dòng)脈易于發(fā)生痙攣,操作必須輕柔。
10 我國(guó)PCI的發(fā)展
1985年西安第四軍醫(yī)大學(xué)鄭笑蓮教授完成了我國(guó)首例PTCA,開創(chuàng)了我國(guó)介入心臟病學(xué)的新紀(jì)元。在最初的10年,PTCA的普及、推廣十分艱難。但近10年來,PCI在我國(guó)發(fā)展迅速,每年例數(shù)增加15%——30%,2013年全國(guó)完成454505例PCI,其例數(shù)位居全球第二,1989年我國(guó)開始AMI補(bǔ)救性PTCA,1990年開展AMI及并發(fā)心源性休克的直接PTCA.
20世紀(jì)90年代,一些新技術(shù)如斑塊旋切術(shù)、斑塊旋磨術(shù)、激光血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)、血管內(nèi)放射治療預(yù)防支架內(nèi)再狹窄及DES等相繼引入我國(guó)。進(jìn)入21世紀(jì),我國(guó)逐漸普及經(jīng)橈動(dòng)脈PCI技術(shù),目前經(jīng)橈動(dòng)脈PCI的比例已達(dá)80%以上,居世界首位。
我國(guó)研發(fā)的多種新型DES上市并應(yīng)用于臨床,國(guó)產(chǎn)DES市場(chǎng)占有率達(dá)70%,促進(jìn)了我國(guó)PCI的發(fā)展。其中Firehawk可降解涂層靶向釋放雷帕霉素支架,為目前世界上唯一的采用鈷-鉻合金支架、單面刻槽工藝攜載可降解多聚物和雷帕霉素的新一代DES,也是第一個(gè)嚴(yán)格遵照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布的“冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架上市前臨床研究指導(dǎo)原則”進(jìn)行嚴(yán)格臨床驗(yàn)證的國(guó)產(chǎn)DES,經(jīng)1000例患者研究,造影顯示晚期管腔丟失及主要臨床終點(diǎn)都不劣于XIENCEV支架。全降解藥物洗脫支架ABSORBBVS的隨機(jī)對(duì)照研究ABSORB China RCT已完成患者入組,正在隨訪中。第一個(gè)國(guó)產(chǎn)多聚物全降解藥物洗脫支架(Xinsorb)的臨床研究也在進(jìn)行中。
在大量臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上,我國(guó)近年來也完成了較多有價(jià)值的臨床研究,如左主干病變、多支病變、CTO 病變等治療技術(shù)及療效的探討,雙聯(lián)抗血小板治療研究,各種評(píng)分系統(tǒng)(如SYNTAX Score,SYNTAX Score Ⅱ等)對(duì)指導(dǎo)左主干和三支病變介入治療病例選擇及預(yù)測(cè)預(yù)后的指導(dǎo)價(jià)值,以及OCT、IVUS、FFR等對(duì)介入治療的指導(dǎo)價(jià)值等研究,標(biāo)志著我國(guó)冠狀動(dòng)脈介入治療已由過去的學(xué)習(xí)、普及技術(shù)進(jìn)入到技術(shù)與研究、創(chuàng)新相結(jié)合的新階段。
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