上海交大團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，重復(fù)接種滅活疫苗，會(huì)減弱突破性感染后對(duì)Omicron的中和抗體活性
2023-02-01 19:20
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來源：生物世界
作者：醫(yī)**漫
責(zé)任編輯：醫(yī)路漫漫
[導(dǎo)讀] 重復(fù)接種滅活新冠疫苗會(huì)降低中和抗體對(duì)新的Omicron突變株的反應(yīng)？
自2019年底新冠疫情爆發(fā)以來，新冠病毒（SARS-CoV-2）不斷進(jìn)化，在已接種疫苗的人群中引發(fā)了新的感染和免疫逃逸浪潮。其中，奧密克戎（Omicron）是當(dāng)前的流行株。相比原始毒株，Omicron突變株的Spike基因（S基因）出現(xiàn)了30多個(gè)突變，其中一半位于S蛋白的RBD區(qū)域。此外，Omicron突變株能夠逃逸大多數(shù)抗新冠中和抗體。一些研究顯示，接種三劑新冠疫苗比接種兩劑對(duì)Omicron具有更好的中和活性，但尚不清楚接種疫苗后的突破性感染，對(duì)接種三劑和接種兩劑疫苗的人的免疫反應(yīng)有何影響。2023年1月25日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海市免疫學(xué)研究所王穎教授、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院許潔主任醫(yī)師，在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Repeated vaccination of inactivated SARS-CoV-2 vaccine dampens neutralizing antibodies against Omicron variants in breakthrough infection 的研究論文。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，接種2劑滅活疫苗或3劑滅活疫苗的人突破性感染BA.2后，他們針對(duì)新冠原始毒株的中和抗體水平相當(dāng)，但接種3劑疫苗者針對(duì)Omicron BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體水平反而顯著下降。這些研究數(shù)據(jù)表明，重復(fù)接種滅活病毒疫苗（第三針加強(qiáng)接種）會(huì)增強(qiáng)對(duì)原始毒株的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，但這反過來會(huì)降低對(duì)新毒株（Omicron）的免疫反應(yīng)。這種新冠滅活疫苗誘導(dǎo)的免疫印跡，可能反映了流感領(lǐng)域中的抗原原罪（original antigenic sin）學(xué)說——免疫系統(tǒng)建立了針對(duì)某個(gè)抗原的免疫記憶后，再遇到一個(gè)新的類似抗原時(shí)，會(huì)優(yōu)先激活針對(duì)之前抗原的免疫反應(yīng)。因此，在設(shè)計(jì)后續(xù)疫苗接種和加強(qiáng)接種策略時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮免疫印跡的問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2021年初國(guó)產(chǎn)新冠疫苗上市以來，我國(guó)約91%的人群完成了兩劑疫苗接種，53%的疫苗接種人群接種了疫苗加強(qiáng)針。盡管疫苗接種率很高，但在2022年3月至6月期間，上海有63萬人感染了Omicron BA.2毒株。
BA.2毒株在S蛋白中有29個(gè)突變，其中16個(gè)在RBD區(qū)域，這導(dǎo)致了其對(duì)疫苗誘導(dǎo)的中和抗體的逃逸。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了接種2劑或3劑滅活病毒疫苗后再感染BA.2毒株，對(duì)中和抗體對(duì)抗原始毒株、BA.2、BA.4及BA.5的活性變化的影響。研究團(tuán)隊(duì)收集了上海地區(qū)135名BA.2毒株感染者的血清樣本，在感染BA.2或突破性感染BA.2前，24人從未接種新冠疫苗，56人接種2劑滅活疫苗，55人接種3劑滅活疫苗。這135人中，男性64人，女性71人，年齡為22-96歲，其中84%的人年齡在50歲以上。62人有既往合并癥，他們中有25人接種了2劑滅活疫苗，24人接種了3劑滅活疫苗，13人未接種疫苗。未接種疫苗者有三分之一的人出現(xiàn)重癥，而接種2劑或3劑疫苗者沒有人出現(xiàn)重癥。接下來，研究團(tuán)隊(duì)通過VSV假病毒中和法測(cè)量了血清樣本中針對(duì)新冠病毒原始毒株和Omicron突變株（BA.2、BA.4、BA.5）的中和抗體滴度。結(jié)果顯示，隨著接種劑量的增加，未檢測(cè)中和抗體的比例隨之下降。但值得注意的是，與接種2劑的人相比，接種3劑新冠疫苗的人具有高水平抗原始毒株中和抗體的比例更高，但他們具有高水平抗Omicron突變株的中和抗體水平的比例卻明顯降低了。這一結(jié)果提示了我們，重復(fù)接種（接種第3劑加強(qiáng)針）產(chǎn)生的中和抗體對(duì)接種株（原始毒株）的中和活性要高于新毒株（Omicron突變株）。接下來，研究團(tuán)隊(duì)繪制了不同疫苗劑量組的中和抗體的幾何平均滴度，結(jié)果顯示，接種3劑疫苗組的抗原始毒株的中和抗體滴度最高，但與2劑疫苗組并沒有明顯差異。但值得關(guān)注的是，與2劑疫苗組相比，3劑疫苗組的抗BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體滴度顯著下降。為了排除觀察到的偏差是由年齡差異造成的可能性，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)80歲以下的樣本進(jìn)行了同樣的分析，并觀察到類似的趨勢(shì)。為了排除抗Omicron突變株的中和抗體滴度較低是由于3劑疫苗組的癥狀較輕導(dǎo)致的可能性，研究團(tuán)隊(duì)分析了檢測(cè)到中和抗體的患者的臨床癥狀，結(jié)果顯示，2劑疫苗組和3劑疫苗組的輕癥比例相同，都是68%，這表明3劑疫苗組的抗Omicron中和抗體滴度更低，不是因?yàn)樵摻M癥狀更輕微。該研究還發(fā)現(xiàn)，在3劑疫苗組中，22.9%表現(xiàn)出低水平BA.2特異性中和抗體滴度和中/高水平原始毒株特異性特異性中和抗體滴度，而這在2劑疫苗組中沒有。研究團(tuán)隊(duì)還選擇了高中和抗體水平血清樣本進(jìn)行了抗原始毒株RBD抗體消耗實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，3劑疫苗組抗原始毒株中和抗體滴度顯著下降的比例明顯高于2劑疫苗組（68.4% vs 33.3%），這表明3劑疫苗組針對(duì)原始毒株RBD的抗體對(duì)血清中和的貢獻(xiàn)更大。以上結(jié)果表明，在突破性感染中，重復(fù)接種滅活新冠疫苗會(huì)降低中和抗體對(duì)新的Omicron突變株的反應(yīng)，而這是由于其在原始毒株上有更強(qiáng)的免疫印跡。在新冠大流行初期，新冠疫苗的快速研發(fā)和廣泛接種，極大地降低了COVID-19的嚴(yán)重程度和死亡率。但新冠病毒還在不斷突變和進(jìn)化并持續(xù)威脅人類健康。在未來，對(duì)抗新突變株的疫苗接種和加強(qiáng)接種策略，必須考慮現(xiàn)有免疫記憶的影響，因?yàn)槟壳按蠖鄶?shù)人已經(jīng)通過接種疫苗或自然感染獲得了一些對(duì)原始毒株或突變株的免疫力。這些研究數(shù)據(jù)表明，重復(fù)接種滅活疫苗，可能會(huì)引起針對(duì)原始毒株的強(qiáng)烈免疫反應(yīng)，但這反過來降低了對(duì)新毒株的免疫反應(yīng)，接種3劑疫苗者針對(duì)BA.2、BA.4和BA.5的中和抗體的活性相比接種2劑疫苗者反而下降。需要指出的是，與2劑疫苗組相比，3劑疫苗組對(duì)Omicron突變株的中和抗體活性雖然降低了，但這兩組之間的臨床癥狀相似，并且接種3劑疫苗被證明能夠降低感染后的重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究?jī)H限于接種疫苗后的突破性感染者，對(duì)于大多數(shù)而言，仍然強(qiáng)烈建議進(jìn)行新冠疫苗加強(qiáng)接種以預(yù)防重癥。研究團(tuán)隊(duì)呼吁，在設(shè)計(jì)后續(xù)疫苗接種和加強(qiáng)接種策略時(shí)，應(yīng)當(dāng)免疫印跡保持謹(jǐn)慎。研究團(tuán)隊(duì)還表示，可以參考流感領(lǐng)域應(yīng)對(duì)免疫印跡的解決方法——開發(fā)針對(duì)當(dāng)前毒株和未來相關(guān)毒株的通用疫苗。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8版權(quán)歸原作者所有，若有違規(guī)、侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系我們
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