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    肺癌對人類健康的威脅日益嚴(yán)重，肺癌的發(fā)病率、死亡率大幅度上升。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常見的一種類型，占肺癌的80%～85%，外科手術(shù)切除是治療可手術(shù)的NSCLC最好的方法，但僅20%左右肺癌患者就診時(shí)適宜手術(shù)，按1997年國際分期，ⅠA期術(shù)后5年生存率為61%，ⅠB期為38%，ⅡA期為34%，ⅡB期為24%，ⅢA期為13%，ⅢB期為5%。手術(shù)治療失敗的主要原因是術(shù)中局部切除不徹底，術(shù)前已有潛在的轉(zhuǎn)移灶和多個(gè)播散的微小轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且術(shù)后患者機(jī)體免疫功能降低。

    合理、系統(tǒng)、有效的多學(xué)科綜合治療，包括化療可以使死亡危險(xiǎn)比降低13%，有助于延長生存期。20年來，NSCLC采用輔助化療，特別是早期NSCLC的治療效果仍然是不明確的，一直存在爭議。第一代臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不完善，使用的化療藥物有效率不高。第二代臨床研究以老的化療藥物與鉑類聯(lián)用，但是研究的樣本量太小，不足以監(jiān)測療效。近年來有關(guān)NSCLC術(shù)后輔助化療的治療標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了顯著變化，越來越多的前瞻性、大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)和多項(xiàng)薈萃分析均證實(shí)輔助化療，特別是新一代化療藥物的含鉑聯(lián)合方案能顯著提高化療反應(yīng)和總體生存期，降低死亡危險(xiǎn)比，且毒性反應(yīng)均可耐受。因此，對于完整手術(shù)后的NSCLC，特別是ⅠB～Ⅱ期的患者采用輔助化療是合理治療方案。

    2003年意大利的輔助化療試驗(yàn)（ALPI）是繼1995年非小細(xì)胞肺癌協(xié)評組（NSCLCCG）薈萃分析發(fā)表后第一個(gè)大樣本的輔助化療的臨床研究。入選1 088例完全手術(shù)切除的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者，隨機(jī)分為絲裂霉素＋長春酰胺＋順鉑3個(gè)周期的化療組和對照組，化療組絲裂霉素8 mg·（m2）－1·d－1，長春酰胺3 mg·（m2）－1·d－1、8 d，順鉑100 mg·（m2）－1·d－1，21 d為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。中位隨訪時(shí)間64.5個(gè)月，試驗(yàn)結(jié)果為化療組在改善總體生存率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在該研究中，43%的患者給予術(shù)后放療，69%的患者完成了所有3個(gè)周期的化療，但是，化療組在第1年的死亡率高于對照組。但Ⅱ期患者化療組與對照組比較，在無疾病進(jìn)展期和總體生存期這兩項(xiàng)指標(biāo)上有一定得益，危險(xiǎn)比分別為0.78（95%可信區(qū)間0.60～1.03）和0.80（95%可信區(qū)間0.60～1.06），但差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    另一國際肺癌輔助化療試驗(yàn)（IALT）包括了1 867例患者，均為完整手術(shù)后的Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期NSCLC患者。中位隨訪時(shí)間56個(gè)月，結(jié)果顯示：以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案與對照組相比，5年生存率提高4%（44.5% vs. 40.4%，P＜0.03），減少了14%的死亡危險(xiǎn)比。其中25%的患者接受了術(shù)后放療，74%接受了至少240 mg/m2體表面積的順鉑化療，但是化療組與對照組患者的一般特征（年齡、性別）、治療方案、臨床特征（分期、手術(shù)方式、病理分型、PS評分）等方面差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    加拿大NCI的JBR.10試驗(yàn)包括482例患者，ⅠB期（T2N0）或Ⅱ期（T1N1或T2N1）NSCLC，隨機(jī)分為4個(gè)周期的諾維本＋順鉑組和對照組。所有患者在手術(shù)后6周內(nèi)開始輔助化療，順鉑50 mg·（m2）－1·d－1、8 d，28 d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期；諾維本25 mg·（m2）－1·d－1，7 d為1個(gè)周期，共16個(gè)周期?；颊逷S評分0～1分?；煕]有導(dǎo)致過度的毒性反應(yīng)（只有2例為治療相關(guān)性的死亡事件），化療組的依從性較好，58%的患者接受了3個(gè)周期化療，48%接受了4個(gè)周期化療。中位隨訪時(shí)間5.1年，與對照組相比，輔助化療組的5年生存率提高了15%（69% vs. 54%，P＝0.03），中位生存時(shí)間提高了21個(gè)月（94個(gè)月vs. 73個(gè)月）；死亡危險(xiǎn)率降低了31%（P＝0.04）。從9年長期隨訪情況來看，輔助化療組的5年生存率提高了11%（67% vs. 56%，P＝0.04），中位生存時(shí)間提高了22個(gè)月（94個(gè)月vs. 72個(gè)月）。這是第一個(gè)對所有患者采用第三代化療方案的臨床試驗(yàn)，它也是迄今為止輔助化療提高生存率最高的報(bào)道。

    另一項(xiàng)美國腫瘤和白血病B組試驗(yàn)9633（CALGB9633）針對ⅠB期的NSCLC患者344例，隨機(jī)分為4個(gè)周期的輔助化療和對照組?；煼桨笧椋禾┧兀ㄗ仙即迹?00 mg/m2，伯爾定（卡鉑）AUC＝6；3周1次，共4個(gè)周期。患者的耐受性良好，沒有出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，85%的患者完成了4個(gè)周期的化療。中位隨訪時(shí)間5年，試驗(yàn)結(jié)果與對照組比較，輔助化療組的4年生存率提高12%（71% vs. 59%），所有原因引起的死亡率降低38%，肺癌引起的死亡率下降49%（P＝0.018），第4年因肺癌而死亡的降低11%，總體降低31%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，第4年的無病生存率絕對值提高11%。但不幸的是，在2006年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，該研究第5年的隨訪資料顯示，兩條生存曲線又并到了一起，使得ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助化療的作用再次成為不確定因素。

    ANITA試驗(yàn)包括840例完全手術(shù)的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC患者，隨機(jī)分為4個(gè)周期的諾維本（長春瑞濱）＋順鉑組和對照組。與JBR.10試驗(yàn)的結(jié)果相似，化療的毒性反應(yīng)可以耐受，中位隨訪時(shí)間超過70個(gè)月，輔助化療組5年生存率提高8%（51% vs. 43%），死亡危險(xiǎn)率下降21%；7年生存率提高8.4%（45.2% vs. 36.8%，P＝0.013）。

    而日本的一項(xiàng)術(shù)后NSCLC患者輔助優(yōu)福定（UFT）化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括了979例T1N0或T2N0的腺癌患者，中位隨訪時(shí)間73個(gè)月，每天口服UFT 250 mg/m2×2年，結(jié)果5年生存率提高3%（88% vs. 85%，P＝0.047），其中T2組的5年生存率提高11%（85% vs. 74%，P＝0.005）。而另一項(xiàng)有關(guān)術(shù)后NSCLC患者輔助UFT化療的薈萃分析，包括了9個(gè)臨床試驗(yàn)，其中6個(gè)有手術(shù)對照組和術(shù)后輔助化療UFT組，2個(gè)為三組研究方案，手術(shù)＋順鉑為基礎(chǔ)化療＋UFT組。2 003例患者入選，98.8%為鱗癌或腺癌，T1為1 308例（65.3%），T2為674例（33.6%），N0為1 923例（96.0%），中位隨訪時(shí)間6.44年，與單純手術(shù)組比較，輔助化療組的5年生存率提高4.3%（81.5% vs. 77.2%，P＝0.11），7年生存率提高7%（76.5% vs. 69.5%，P＝0.001）。對于Ⅰ期（特別是T2N0）腺癌的日本患者，口服UFT能顯著改善總體生存率[10]。

    最近德國進(jìn)行一項(xiàng)TREAT試驗(yàn)，有關(guān)早期NSCLC術(shù)后培美曲塞/順鉑與諾維本/順鉑對比輔助化療，是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開放隨機(jī)的Ⅱ期臨床研究?；颊邽椴±碜C實(shí)的NSCLC，從ⅠB～ⅢA（T3N1）期。腫瘤完全切除術(shù)后隨機(jī)分成兩組，分別行培美曲塞/順鉑與諾維本/順鉑4個(gè)周期輔助化療。結(jié)果沒有發(fā)生Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少和＞7 d的血小板減少癥或出血，輔助化療耐受性好，沒有提前出組情況和非癌癥或治療相關(guān)死亡。血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性均在安全范圍內(nèi)?；颊叩哪[瘤進(jìn)展時(shí)間和總生存是獲益的。目前，多項(xiàng)術(shù)后輔助靶向試驗(yàn)也在進(jìn)行中。北美E1505Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組對象是完全手術(shù)的ⅠB（腫瘤直徑＞4 cm）、Ⅱ、ⅢA期的NSCLC患者，隨機(jī)分為單純化療組及化療＋貝伐單抗（15 mg/kg，每三周一次），化療隨機(jī)選擇NP、TP、GP這3種方案，其中順鉑采用75 mg/m2，每3周重復(fù)，術(shù)后輔助化療至少進(jìn)行6～12周，本試驗(yàn)正在進(jìn)行中，最終目標(biāo)是納入1 500例患者，聯(lián)合貝伐單抗組生存風(fēng)險(xiǎn)比（survival HR）達(dá)0.79。

    另外，JBR.19試驗(yàn)納入了超過500例完全手術(shù)的ⅠB、Ⅱ或ⅢA期NSCLC患者，隨機(jī)分為吉非替尼及安慰劑組。但遺憾的是，由于吉非替尼在局部晚期及晚期NSCLC的維持治療試驗(yàn)中得到了陰性結(jié)果，而造成此試驗(yàn)不得不宣告停止。RADIANT是一個(gè)正在進(jìn)行的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，試驗(yàn)對象為完全手術(shù)切除同時(shí)表皮生長因子受體（EGFR）高表達(dá)（免疫組織化學(xué)法或熒光原位雜交法陽性）的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者，隨機(jī)分為埃羅替尼治療組及安慰劑組，本試驗(yàn)擬入組患者945例，以無病生存期（DFS）為評價(jià)終點(diǎn)，同時(shí)分析EGFR以及其他生物學(xué)標(biāo)志物在預(yù)測療效及預(yù)后方面的作用。MAGRIT腫瘤的免疫治療在近期也是研究熱點(diǎn)，在NSCLC的術(shù)后輔助治療中的作用也初見端倪。它也是一項(xiàng)正在進(jìn)行中的免疫治療相關(guān)試驗(yàn)，入組完全手術(shù)切除同時(shí)MAGE-A3陽性的Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期NSCLC患者，研究表明大約有35%～50%早期的NSCLC MAGE-A3表達(dá)陽性。此試驗(yàn)擬入組2 270例患者，隨機(jī)分為治療組及安慰劑組，治療組術(shù)后6周內(nèi)給予MAGE-A3疫苗，每3周1次，共5次，以后每3個(gè)月1次，共8次。試驗(yàn)以DFS為評價(jià)終點(diǎn)，同時(shí)根據(jù)是否行輔助化療對入組患者進(jìn)行分層分析。

    隨著對NSCLC患者采用輔助化療能得到益處的證據(jù)不斷出現(xiàn)，圍繞它的爭論也就塵埃落定了。ⅠB～ⅢA期完全手術(shù)后的NSCLC采用輔助化療是標(biāo)準(zhǔn)方案。推薦使用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)用方案和第三代抗腫瘤藥物，日本學(xué)者以強(qiáng)有力的證據(jù)表明UFT對ⅠB期患者有效。上述隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果雖然為輔助化療治療ⅠB、Ⅱ期和ⅢA期NSCLC的有效性以及提高治愈率方面提供了合理而強(qiáng)有力的證據(jù)，但是仍然有許多問題值得我們繼續(xù)探求：如哪些患者更適合術(shù)后輔助治療？輔助治療常規(guī)選擇何方案？術(shù)后輔助治療的最佳治療周期？如何提高輔助治療的依從性及治療效益？分子靶向藥物如何整合至術(shù)后的輔助治療中等，這些都期待更多的臨床試驗(yàn)解決。(張毅，支修益)