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    偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，女性的累積發(fā)病率明顯高于男性。臨床實(shí)踐及多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)幾乎半數(shù)的女性偏頭痛發(fā)病與月經(jīng)周期有明顯的相關(guān)性。長久以來關(guān)于月經(jīng)性偏頭痛的概念存在不同的認(rèn)識和定義，2004年在頭痛疾病的國際分類第二版（ICHD-Ⅱ）中對月經(jīng)性偏頭痛的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，本文就月經(jīng)性偏頭痛的診斷、流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療和預(yù)防進(jìn)行綜述。

    一、月經(jīng)性偏頭痛的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

    ICHD-Ⅱ?qū)⒃陆?jīng)性偏頭痛列為兩個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，即單純月經(jīng)性偏頭痛（pure menstrual migraine）和月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛（menstrually related migraine）。前者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生在有月經(jīng)來潮的婦女；符合ICHD-Ⅱ無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)來潮之日的前2天到后2天期間（即從月經(jīng)來潮的前2天到月經(jīng)期的前3天）；在連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中至少有2次發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時(shí)間沒有偏頭痛發(fā)作。后者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生在有月經(jīng)來潮的婦女；符合ICHD-Ⅱ無先兆性偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭痛發(fā)生在月經(jīng)來潮之日的前2天到后2天期間（即從月經(jīng)來潮的前2天到月經(jīng)期的前3天）；在連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中至少有2次上述發(fā)作；在月經(jīng)周期的其他時(shí)間也有偏頭痛發(fā)作。診斷不能單純依靠患者的回顧性自述，應(yīng)根據(jù)隨時(shí)記錄的關(guān)于頭痛發(fā)作和月經(jīng)周期相關(guān)的頭痛日記。

    二、月經(jīng)性偏頭痛的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)

    偏頭痛是一種累積發(fā)病率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，Stewart等在美國進(jìn)行的一項(xiàng)涉及12萬戶家庭共163 186人的調(diào)查中，女性偏頭痛的累積發(fā)病率為43%，男性為18%，約50%的女性偏頭痛患者的頭痛發(fā)作和月經(jīng)存在相關(guān)性。既往的調(diào)查研究中月經(jīng)性偏頭痛的累積發(fā)病率有較大的差異，在對頭痛門診患者進(jìn)行的回顧性研究中，其累積發(fā)病率在26%～60%。一項(xiàng)對荷蘭1 181位生育期婦女進(jìn)行的調(diào)查，月經(jīng)性偏頭痛的累積發(fā)病率僅為3%左右。造成上述明顯差異的原因可能包括調(diào)查對象來源、診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同以及診斷操作流程的差異。女性偏頭痛患者中，月經(jīng)相關(guān)性偏頭痛占35%～54%，單純月經(jīng)期偏頭痛患者占4%～21%。

    不論是以社區(qū)人群為基礎(chǔ)的研究還是面向頭痛門診患者的調(diào)查，均發(fā)現(xiàn)無先兆性偏頭痛的發(fā)生率在月經(jīng)期前后有明顯升高。Stewart等進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)無先兆性偏頭痛發(fā)作的相對風(fēng)險(xiǎn)在月經(jīng)前2天最高，其次是月經(jīng)的前2天，但頭痛的持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、對日?；顒?dòng)的影響程度在月經(jīng)期前后和非月經(jīng)期無明顯差異；伴有先兆的偏頭痛發(fā)作頻率在月經(jīng)期并沒有明顯的升高。而在Couturier等進(jìn)行的同樣以人群為基礎(chǔ)的調(diào)查中通過受訪者主觀的回顧發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)期發(fā)生偏頭痛的疼痛程度更重，持續(xù)時(shí)間更長，藥物治療效果更差。MacGregor等研究中，155例頭痛門診的女性患者記錄了共693個(gè)月經(jīng)周期的頭痛日記，發(fā)現(xiàn)在月經(jīng)的前5天偏頭痛發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)開始升高，在月經(jīng)的當(dāng)天和以后的5天內(nèi)偏頭痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍以上，在月經(jīng)的前3天發(fā)生嚴(yán)重偏頭痛及偏頭痛伴有惡心、嘔吐的相對風(fēng)險(xiǎn)最高。Granella等和Martin等進(jìn)行的同樣是針對頭痛門診患者記錄頭痛日記的研究也得到了類似的結(jié)果。此外，治療月經(jīng)期偏頭痛緩解癥狀需要的藥物劑量較治療非月經(jīng)期發(fā)生的偏頭痛更大，應(yīng)用藥物治療后無疼痛和長時(shí)間無疼痛的比例較低。Dowson等進(jìn)行的英國偏頭痛婦女調(diào)查問卷研究中，月經(jīng)期偏頭痛引起的日常活動(dòng)受限比例高于非月經(jīng)期發(fā)生的偏頭痛。Martin等發(fā)現(xiàn)月經(jīng)性偏頭痛的嚴(yán)重程度與月經(jīng)前期綜合征（包括情緒障礙、乳房脹痛、四肢酸痛、腹脹等）的嚴(yán)重程度存在明顯的相關(guān)性。

    三、月經(jīng)性偏頭痛的發(fā)病機(jī)制

    流行病學(xué)資料提示激素水平的變化在偏頭痛的發(fā)病中起重要的作用：青春期前男性和女性偏頭痛的發(fā)病率幾乎相當(dāng)，而進(jìn)入成年期后女性偏頭痛的發(fā)病率上升至男性的3倍；絕經(jīng)后雌激素水平明顯下降，偏頭痛的發(fā)病率也顯著減少；在絕經(jīng)后應(yīng)用雌激素替代治療的婦女中，偏頭痛的發(fā)病要明顯高于不應(yīng)用雌激素的婦女。而似乎反方面的證據(jù)顯示，有偏頭痛的婦女在雌激素水平比較高的妊娠期偏頭痛發(fā)作明顯下降，在分娩后隨著雌激素水平的下降偏頭痛發(fā)作幾率卻再次升高。因此，早在20世紀(jì)70年代Somerville等就提出，持續(xù)維持在較高或者低水平的雌激素對偏頭痛的發(fā)生起保護(hù)作用，而雌激素水平在高低之間的波動(dòng)是引起偏頭痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。之后進(jìn)行的一系列研究為上述理論提供了證據(jù)。既往的臨床資料發(fā)現(xiàn)應(yīng)用口服避孕藥的婦女在1周的停藥間隔期偏頭痛的發(fā)生明顯增加。Amir等追蹤了98例參與體外受精及胚胎移植的婦女，在體外受精及胚胎移植中通過人工干預(yù)造成比生理狀態(tài)下更明顯的雌激素水平波動(dòng)，黃體中期應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）造成雌激素水平的明顯下調(diào)，而在該期偏頭痛發(fā)作的次數(shù)和比例明顯高于其他時(shí)期，且既往沒有偏頭痛病史者在人為下調(diào)雌激素水平期間也出現(xiàn)了偏頭痛發(fā)作。

    女性月經(jīng)周期是生理狀態(tài)下的激素水平波動(dòng)，雌激素水平在月經(jīng)期明顯降低并引起“雌激素撤退性出血”。如前文提到的，偏頭痛的發(fā)生幾率在月經(jīng)期前后明顯升高，尤其是在月經(jīng)來潮的當(dāng)日和次日。MacGregor等調(diào)查了30例月經(jīng)性偏頭痛患者，在連續(xù)的3個(gè)月經(jīng)周期中記錄患者頭痛發(fā)作的情況并測量尿中雌激素、孕激素等水平。隨著雌激素水平開始下降，偏頭痛的發(fā)作頻率開始升高，在雌激素水平最低的月經(jīng)當(dāng)日和次日偏頭痛的發(fā)生幾率最高。在月經(jīng)期前給予補(bǔ)充外源雌激素能夠顯著降低月經(jīng)期偏頭痛的發(fā)作次數(shù)和嚴(yán)重程度。盡管在月經(jīng)期也存在孕激素的明顯降低，但補(bǔ)充孕激素卻不能減少月經(jīng)期偏頭痛發(fā)作，提示月經(jīng)周期中孕激素水平的變化可能并非是月經(jīng)期偏頭痛發(fā)生的原因。因此，MacGregor等進(jìn)一步提出，月經(jīng)期雌激素水平的撤退性降低是月經(jīng)期偏頭痛發(fā)生的重要原因，而在撤退性下降之前持續(xù)較高的雌激素水平也是偏頭痛誘發(fā)的必要原因，這也解釋了為什么排卵期雌激素水平下降不易引起偏頭痛發(fā)作。但MacGregor等和Martin 等的研究均發(fā)現(xiàn)，患者的基礎(chǔ)雌激素水平、雌激素水平變化的幅度和速度與偏頭痛的發(fā)生和嚴(yán)重程度均無明顯相關(guān)性。

    關(guān)于雌激素水平變化引起月經(jīng)期偏頭痛的病理生理機(jī)制，目前認(rèn)為有以下幾個(gè)方面：

    （1）通過誘導(dǎo)一氧化氮的合成和釋放調(diào)節(jié)血管張力；

    （2）影響三叉神經(jīng)節(jié)的基因表達(dá)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；

    （3）調(diào)節(jié)5-羥色胺的合成和代謝減少單胺氧化酶A（MAO-A）的含量；

    （4）通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片類遞質(zhì)系統(tǒng)。

    四、月經(jīng)性偏頭痛的治療

    月經(jīng)性偏頭痛的治療包括非藥物性治療、急性期藥物治療、短期及長期預(yù)防性治療。

    1. 非藥物治療：包括患者的自我管理（如接受正規(guī)、合理的診斷和治療，記錄月經(jīng)周期和頭痛日記），明確及去除發(fā)作的誘因（如咖啡因、酒精、藥物濫用），改善生活方式（如規(guī)律作息及飲食、運(yùn)動(dòng)鍛煉等）。

    2. 急性期藥物治療：幾乎所有應(yīng)用于偏頭痛急性發(fā)作的治療都對月經(jīng)性偏頭痛有良好的療效，包括非甾體類抗炎藥、咖啡因、麥角類衍生物、曲坦類藥物以及緩解惡心、嘔吐癥狀的對癥治療。多項(xiàng)前瞻性或回顧性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究證明多種曲坦類藥物對于緩解月經(jīng)性偏頭痛有良好的效果。Pringsheim等匯總和評價(jià)了19項(xiàng)關(guān)于月經(jīng)性偏頭痛治療藥物的臨床研究，在急性期治療中，舒馬曲坦50 mg及100 mg，利扎曲坦10 mg，甲滅酸（mefenamic acid）500 mg的證據(jù)最充分。

    3. 短期預(yù)防性治療：短期預(yù)防性治療適用于那些月經(jīng)規(guī)律、月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作頻繁、單純急性期治療不足以有效緩解癥狀的患者，在月經(jīng)期前后偏頭痛發(fā)作危險(xiǎn)較高的時(shí)候用藥，這樣既能減少和緩解月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作，也避免了長期預(yù)防用藥帶來的藥物副作用。非甾體類抗炎藥、麥角類衍生物、雌激素、曲坦類藥物、鎂制劑等均有小樣本的臨床試驗(yàn)提示能有效預(yù)防和減輕月經(jīng)性偏頭痛發(fā)作。對于短期預(yù)防性治療，目前缺乏大規(guī)模隨機(jī)雙盲對照臨床研究證據(jù)，有待于進(jìn)一步研究。

    4. 長期預(yù)防性治療：長期預(yù)防偏頭痛發(fā)作的藥物均可以考慮應(yīng)用于共同預(yù)防月經(jīng)性非偏頭痛及非月經(jīng)性偏頭痛，包括托吡酯、丙戊酸鈉、普萘洛爾等，但目前同樣缺乏這方面的臨床試驗(yàn)證據(jù)。

    目前并不建議常規(guī)給予持續(xù)補(bǔ)充雌激素的長期預(yù)防，但對于部分月經(jīng)不規(guī)律、偏頭痛發(fā)作頻繁、明顯影響日?；顒?dòng)且常規(guī)治療效果不佳的婦女，可以考慮應(yīng)用。同樣，其療效和風(fēng)險(xiǎn)有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評價(jià)。

    五、結(jié)語

    月經(jīng)性偏頭痛在偏頭痛的婦女中有較高的患病率，與月經(jīng)期雌激素水平的突然降低有關(guān)，其持續(xù)時(shí)間更長，程度更嚴(yán)重，更易伴有惡心、嘔吐等癥狀，對藥物的治療反應(yīng)更差。各種應(yīng)用于偏頭痛治療和預(yù)防的藥物都對月經(jīng)性偏頭痛有效，此外，短期及長期補(bǔ)充雌激素也是治療和預(yù)防的手段之一。目前，尚需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究明確雌激素水平下降引起偏頭痛的機(jī)制及個(gè)體易感性差異的原因。短期和長期預(yù)防性治療的各種藥物也有待于進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)評價(jià)。