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    診斷

    濕疹-血小板減少性紫癜綜合征（Wiskott-Aldrich綜合征，WAS）。

    【討論】

    該患兒特點(diǎn)為：

    ①男嬰，新生兒期起病，病程較長(zhǎng)。

    ②以間斷腹瀉黏液膿血便為主要表現(xiàn)。

    ③患兒有一哥哥與其有類似癥狀，診斷為濕疹-血小板減少性紫癜綜合征，1歲半死亡。

    ④查體可見(jiàn)少許濕疹、出血點(diǎn)及瘀斑，心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)異常。

    ⑤多次查血小板均明顯減低；骨髓片示偶見(jiàn)巨核細(xì)胞，血小板散在；便常規(guī)可見(jiàn)紅、白細(xì)胞；Ig、CD系列檢查大致正常；尿篩查陰性。

    根據(jù)該患兒有陽(yáng)性家族史，其兄生后15天出現(xiàn)腹瀉黏液膿血便，血小板減低，至1歲半死亡。該患兒生后第2天出現(xiàn)上述同樣表現(xiàn)，有少許濕疹、出血點(diǎn)及瘀斑，反復(fù)化驗(yàn)血小板均減低，故可臨床診斷為濕疹-血小板減少性紫癜綜合征（Wiskott-Aldrich綜合征，WAS）。

    濕疹-血小板減少紫癜綜合征是一種X染色體性連隱性遺傳性免疫缺陷病，發(fā)病率為1/100萬(wàn)～1/400萬(wàn)，多起病于6個(gè)月內(nèi)的男嬰。1994年該缺陷基因被定位在X染色體短臂著絲點(diǎn)周?chē)鶻p11.22-p11.23，稱為WASP。WASP是一種胞漿蛋白，主要在血小板、淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞等造血細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，目前對(duì)WASP的功能尚缺乏深入研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其參與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，尤其是在細(xì)胞骨架蛋白肌動(dòng)所需的信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用。全球300多例WAS患者的WASP基因分析結(jié)果表明， WASP基因突變是WAS患者各種臨床表現(xiàn)的原因。WAS的初期癥狀通常為在生后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)皮膚瘀斑或出血傾向，一些患兒血小板減少和出血傾向是唯一的臨床表現(xiàn)，稱為X連鎖血小板減少癥。

    典型的異位性濕疹見(jiàn)于大約80%的WAS患兒，有文獻(xiàn)報(bào)告經(jīng)骨髓移植后濕疹可消失，提示濕疹的發(fā)生機(jī)制與免疫功能障礙有關(guān)。

    免疫缺陷情況復(fù)雜，本病患者的巨噬細(xì)胞和血小板的α顆粒存在代謝缺陷，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞識(shí)別和處理多糖類抗原（如流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌等抗原）功能減弱，T、B細(xì)胞免疫缺陷容易并發(fā)感染?；撔酝舛姥装l(fā)生率為78%，肺炎45%，鼻竇炎24%。嚴(yán)重感染如敗血癥發(fā)生率為24%，腦膜炎7%，腸道感染13%，還可發(fā)生病毒、卡氏肺孢子蟲(chóng)、念珠菌感染。154例WAS病例的隨機(jī)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)典型的小血小板性血小板減少、反復(fù)感染、濕疹三聯(lián)征只在27%的病例中出現(xiàn)，5%的病例在診斷前唯一的表現(xiàn)是血小板減少。此外40%WAS患者可伴自身免疫性疾病，其中血管炎和自身免疫性溶血性貧血最為常見(jiàn)。腫瘤也可見(jiàn)于WAS患者，但多發(fā)生于成人期，平均發(fā)病率為13%,發(fā)生腫瘤的平均年齡為9.5歲。隨年齡增長(zhǎng)其發(fā)病率增高。

    WAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：男性嬰兒反復(fù)感染、濕疹、血小板減少、出血性皮疹伴血清IgA和IgE正?；蛟龈?，IgG正常，IgM 降低（但新生兒由于免疫系統(tǒng)功能不成熟，體液及細(xì)胞免疫功能測(cè)定值可在正常范圍）、同族血凝素缺乏，對(duì)多糖蛋白的抗體反應(yīng)減弱。因?yàn)檠“弩w積減小幾乎只見(jiàn)于WAS病例，故特別有助于WAS患兒的診斷。T細(xì)胞CD43表達(dá)減少也是本病淋巴細(xì)胞的顯著標(biāo)志。

    由于WAS基因突變類型多樣，臨床表現(xiàn)差異很大，最易誤診為“特發(fā)性血小板減少性紫癜”，因此，WASP基因序列分析對(duì)于WAS患兒明確診斷，判斷預(yù)后具有重要意義，尤其是對(duì)不典型和散發(fā)患兒明確診斷、檢測(cè)攜帶者及攜帶者的懷孕胎兒的產(chǎn)前檢查非常有用。有研究顯示，通過(guò)流式細(xì)胞分析WASP篩查男孩不明原因持續(xù)血小板減少是值得推薦的。

    WAS的治療除避免外傷、出血，抗感染，IVIG等一般處理外還包括脾切除和干細(xì)胞移植。脾切除術(shù)能使血小板數(shù)量增加和體積增大，但有發(fā)生敗血癥的危險(xiǎn)。倫敦大學(xué)研究人員從1984年3月到1996年2月間，對(duì)21例WAS患者的觀察發(fā)現(xiàn)， 15例脾切除病例中有14例血小板數(shù)量減少在術(shù)后得以糾正。但平均3年后又出現(xiàn)血小板減少。一些病例血小板體積暫時(shí)正常，但是脾切除術(shù)后8～23個(gè)月后又低于正常。

    骨髓或臍血干細(xì)胞移植是目前根治WAS最有效的方法。若能提供HLA同型供體，骨髓移植的成活率為90%，而半合子和配型無(wú)關(guān)的供體移植成活率為34%和65%。目前香港已成功采用無(wú)關(guān)配型骨髓移植治愈了2例WAS患兒。有文獻(xiàn)報(bào)道一例對(duì)無(wú)法進(jìn)行骨髓移植的難治性血小板減少癥伴WAS患者采用MIV（長(zhǎng)春新堿、免疫球蛋白和甲潑尼龍）聯(lián)合治療7年，療效甚好，無(wú)毒性反應(yīng)。這可能成為一種新的治療方法。

    目前基因治療WAS的研究較為成功。一種包含可以表達(dá)WASP基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體被用于將該基因轉(zhuǎn)入WAS病人細(xì)胞內(nèi)。轉(zhuǎn)入后，WAS病人的T細(xì)胞顯示了和正常細(xì)胞相似的WASP表達(dá)水平，說(shuō)明WAS T細(xì)胞的生物學(xué)缺陷可以在體外通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒為媒介的基因轉(zhuǎn)移得到糾正。

    WAS患兒預(yù)后差，在1980年平均生存期為5～7年，主要死亡原因?yàn)楦腥荆?9%）、出血（27%）、腫瘤（5%），現(xiàn)在WAS患者的生存期已延長(zhǎng)至11歲以上，部分病人達(dá)到20歲以上，生活質(zhì)量明顯提高。但30歲后發(fā)生惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤的機(jī)會(huì)突增，干細(xì)胞移植可明顯改善感染和出血癥狀，但對(duì)預(yù)防惡性腫瘤的發(fā)生效果并不滿意。