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    最新研究表明癌癥治療可能不是導致預后較差的治療相關急性髓系白血病（t-AML）或骨髓增生異常綜合征（t-MDS）的直接原因。

    常規(guī)的臨床知識認為化學療法和放射療法誘導全基因組DNA損傷，少數(shù)患者引起造血細胞的惡性轉(zhuǎn)化，從而導致MDS或AML.

    但是一項關于t-AML和t-MDS患者研究的證據(jù)表明，細胞毒療法不是引發(fā)突變，而可能是讓抑癌基因TP53中的已存的治療抵抗性突變展現(xiàn)出來和增殖。

    研究者Daniel C. Link博士說：“患者進行化學療法之前P53突變就已經(jīng)存在，而這些突變是被選擇出來的。”

    Link博士和同事們報道了他們最近在線發(fā)表在《自然》雜志上的結(jié)果。

    達納法博癌癥中心的成人白血病項目負責人Richard M. Stone博士評論道：“這是一篇非常重要的論文，因為它最終改變了我們對病理生理學上發(fā)生治療相關白血病的看法。”

    如果你進行了這種類型的化學療法，骨髓DNA的累積損傷可能導致突變。這一概念聯(lián)合其它數(shù)據(jù)表明人類隨機或者偶然的累積突變貫穿人類一生。

    【為什么會存在差異】

    治療相關AML和MDS在患者暴露于細胞毒療法之后5-6年被診斷，但是這些疾病被報道出細胞毒療法之后早至10個月，晚至16年發(fā)生。它們對治療都有抗性，而且預后較差，根據(jù)美國國家癌癥研究所數(shù)據(jù)，診斷之后的中位生存期大約為7-8個月。

    Link博士說：“這開始成為一個科學問題，我們知道治療相關AML或MDS完全不同，它們的預后更差，細胞遺傳學不同，而且P53突變發(fā)生率高。”

    “因此當我們著手治療時，問題是化學療法怎樣使這一過程具體化。因為這是治療相關疾病和其它類型的這種疾病唯一的區(qū)別。”

    為了深入探究其中的機制，研究者對22名治療相關AML患者進行了基因測序，并與原發(fā)性或從MDS發(fā)展的繼發(fā)性AML患者測序?qū)Ρ?，后者除了接受羥基脲以外沒有接受化學療法。

    他們發(fā)現(xiàn)兩種疾病的軀體單核變異總數(shù)和化學療法相關嘌呤-嘧啶替換的百分比相似。這一結(jié)果表明化學療法和放射療法并不誘導基因組的DNA損傷。

    這使得研究者考慮是否有其它的事情發(fā)生，而且他們偶然想到化學療法和放射療法可能允許已經(jīng)存在于患者細胞中的P52突變的出現(xiàn)。

    Link 博士對醫(yī)景醫(yī)學新聞說：“這一觀點是從幾年前發(fā)表在《細胞》雜志上的文章發(fā)展而來的：隨著你的年齡增長，你的造血干細胞需要突變。我們做了一些數(shù)學模型來確定50歲患者的情況，大約50%的人群至少有1/20000的干細胞發(fā)生P53突變。”

    為了探索t-AML或t-MDS頻繁突變的基因模式與原發(fā)性AML或MDS是否相同，研究者在一組89個附加t-AML或t-MDS患者的149個與AML或MDS相關基因中尋找特定突變。

    這一聯(lián)合患者組（22名全基因測序患者加89名附加患者）包括52名t-AML患者和59名t-MDS患者。研究者發(fā)現(xiàn)55%的樣本中有染色體5或7異?；驈碗s細胞遺傳學。

    隨后他們比較了來自以前報道的199名原發(fā)性AML患者和150名原發(fā)性MDS患者的基因組或外顯子研究。

    “如之前報道的，與原發(fā)性AML/MDS相比，t-AML/t-MDS 的TP53突變顯著增加，”研究者寫到。“有趣的是，**轉(zhuǎn)運基因突變——抗化學療法的亞組，在t-AML中也比原發(fā)性AML中多。另一方面，一些定義明確的驅(qū)動基因突變（DNMT3A和NPM1）在t-AML中不常見。因此，盡管總突變負擔相似，但是t-AML/t-MDS中出現(xiàn)的突變基因亞群較明顯。”

    【年齡相關改變】

    聯(lián)合之前觀察到的隨著年齡增長的TP53基因累積，作者假設化學治療或放射治療之后，攜帶年齡相關突變的造血干/祖細胞優(yōu)先擴充或增加。

    這一假設有4名AML患者的證據(jù)支持，診斷時發(fā)現(xiàn)的特定TP53基因突變也出現(xiàn)在同一患者3-6年前的血液或骨髓樣本中。其中2名患者在接受任何化學療法之前已經(jīng)被鑒定了TP53突變。

    Link博士說，盡管這些結(jié)果沒有直接的臨床含義，但是他們表明在不久的將來，基因掃描可以被用于預測t-AML/t-MDS的風險。

    他說：“我們現(xiàn)在考慮的是我們是否可以使用一些測序技術(shù)來確定接受大量化學療法患者中攜帶P53或其它白血病相關突變的干細胞負擔，隨著時間增加測量它們的**，看看是否可以預測患者的風險。”

    達納法伯癌癥研究所的Stone博士評論道“回顧研究中這很有意義，因為如果我們給予P53突變患者化學療法或者骨髓移植，那么它們是不幸的，因為這是抗治療**。”

    白血病專家Amir T Fathi博士對醫(yī)景醫(yī)學新聞說，這項研究為t-AML和t-MDS怎樣才可能出現(xiàn)提供了深刻的理解，但是這不會影響他目前的臨床實踐。

    他說：“如果我看到一名有P53突變的t-AML患者，我將會嘗試使用移植，但是即使使用移植，這些患者病情也會惡化，而且他們長期預后可能較差。既然如此，你可以嘗試更加侵襲性的療法治療這種高危轉(zhuǎn)變患者。”