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    脂蛋白脂酶為甘油三酯代謝的關(guān)鍵酶，其功能狀態(tài)既受脂蛋白脂酶基因的影響，也受機體代謝因素的制約。脂蛋白脂酶因活性和含量而改變其脂解功能，從而影響全身脂質(zhì)代謝和分布。脂蛋白脂酶活性的降低可以產(chǎn)生胰島素抵抗及代謝綜合征的諸多表現(xiàn)。胰島素抵抗與脂蛋白脂酶活性、結(jié)構(gòu)等改變具有一定相關(guān)性。脂蛋白脂酶與代謝綜合征之間可能存在某種內(nèi)在的聯(lián)系，現(xiàn)就代謝綜合征與脂蛋白脂酶兩者間相互關(guān)系綜述如下。

    1  脂蛋白脂酶的作用和病理生理意義

    脂蛋白脂酶是循環(huán)中甘油三酯代謝的限速酶，具有以下4個方面生理功能。
    （1）水解富含甘油三酯的乳糜顆粒和極低密度脂蛋白（VLDL）中的甘油三酯部分為機體組織提供脂肪酸。
    （2）與脂蛋白相互作用而不依賴于其脂溶活性，使酶將脂蛋白結(jié)合到血管壁上，促進(jìn)甘油三酯的水解及脂蛋白顆粒的攝?。蜃饔茫?br />     （3）作為LDL受體和其他幾種LDL受體家族成員的配體。
    （4）可以介導(dǎo)選擇性攝取脂質(zhì)相關(guān)蛋白和脂溶性維生素，促進(jìn)脂蛋白之間顆粒脂質(zhì)與表面載脂蛋白交換，參與磷脂和載脂蛋白向高密度脂蛋白的轉(zhuǎn)移。脂蛋白脂酶含量或活性改變可影響TG代謝和血脂水平形成特有的血脂異常：高甘油三酯血癥、低HDL血癥。LPL的配體作用可能參與脂質(zhì)在脂肪組織或巨噬細(xì)胞的積累，參與肥胖和動脈粥樣硬化的發(fā)病。

    2  代謝綜合征的表現(xiàn)

    代謝綜合征是胰島素抵抗為核心的代謝失調(diào)癥候群，它包括中心性肥胖、血糖調(diào)節(jié)失調(diào)、血脂紊亂（代謝綜合征特有的血脂異常：高甘油三酯血癥、血HDL降低）、高血壓、嘌呤代謝障礙、脂肪肝等集聚體，是復(fù)雜遺傳背景和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)流行病學(xué)研究代謝綜合征以上表現(xiàn)的產(chǎn)生可能存在共同土壤，是原因不明的諸多危險因素的聚集共同作用的結(jié)果。代謝綜合征的多種表現(xiàn)的最終結(jié)局-動脈硬化性疾病嚴(yán)重危害人們的健康。

    3  脂蛋白脂酶與代謝綜合征

    3.1  脂蛋白脂酶與血脂

    脂蛋白脂酶結(jié)構(gòu)和功能異常直接引起高甘油三酯、低HDL血癥。在脂蛋白脂酶缺乏的雜合子個體中觀察到低水平的肝素化血漿脂蛋白脂酶與甘油三酯升高相關(guān)。脂蛋白脂酶缺乏的人和鼠均表現(xiàn)出HDL水平的顯著降低。已有研究發(fā)現(xiàn)LPL基因內(nèi)含子3C→T突變引起高甘油三酯血癥，研究者認(rèn)為該突變是日本人群高甘油三酯血癥的主要遺傳因素。已發(fā)現(xiàn)突變中Ａsp9Ａsn Ａsn291Ser?。莑y188Ｇlu和其他一些頻率相對較低的突變通常與血高ＴＧ、低ＨＤＬ及早發(fā)冠心病呈正相關(guān)。應(yīng)用LPL轉(zhuǎn)基因鼠觀察到TG 、VLDL顯著減少，HDL增高，這可能與脂蛋白脂酶對富含TG脂蛋白的清除和VLDL轉(zhuǎn)化明顯加速有關(guān)；而敲除LPL基因的小鼠卻出現(xiàn)高TG和HDL血癥。已發(fā)現(xiàn)LPL基因突變Pro207Leu可導(dǎo)致高乳糜微粒血癥。LPL催化功能缺陷是導(dǎo)致家族性乳糜血癥的最常見的原因，由于LPL功能缺失，使血漿TG清除延遲，造成空腹TG水平顯著升高，乳糜微粒大量蓄積，也顯著降低了HDL含量。

    2型糖尿病患者脂蛋白脂酶基因PvuⅡ酶切多態(tài)性的觀察對照人群中P-P-基因型組Apr-B水平非常顯著低于非P-P-基因組。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)脂蛋白脂酶基因變異有110種， LPL基因的改變不同程度影響TG、LDL和HDL的水平。有些ＬＰＬ變異自身對機體血脂水平并無嚴(yán)重影響，但與其他遺傳因素或環(huán)境因素合并時則產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀。由此可見LPL基因改變引起血脂異常過程是復(fù)雜的。可能存在一定的遺傳背景作用下，在環(huán)境變化的負(fù)荷下而引起血脂代謝紊亂，說明遺傳易感性的差異。代謝綜合征血脂紊亂的特點與脂蛋白脂酶結(jié)構(gòu)和功能異常相似的表現(xiàn)。故脂蛋白酯的活性或者基因等方面的異?？赡苁且葝u素抵抗的背景之一。

    3.2  脂蛋白脂酶與肥胖

    脂蛋白脂酶作為肥胖的重要候選基因已備受關(guān)注。王紹欣等對48例腹部手術(shù)的患者進(jìn)行血清LPL和組織LPL含量分析。結(jié)果表明高血壓肥胖組LPL血清含量與BMI、WHR呈負(fù)相關(guān)。同時認(rèn)為肝素前LPL的含量反應(yīng)LPL的活性水平。肝素前LPL量與腹部脂肪堆積程度和胰島素水平有關(guān)。

    李蓉等對98例肥胖患者LPL基因第8內(nèi)含子HINDⅢ酶切位點的基因多態(tài)性進(jìn)行研究，其中有H+等位基因者的腰圍顯著高于非H+基因型，表明LPL基因HINDⅢ多態(tài)性與肥胖人群脂肪的向心性聚集有關(guān)系。Jemaa等對236例肥胖者LPL基因多態(tài)性分析顯示HINDⅢ多態(tài)性與BMI相關(guān)，研究顯示亞洲人群更傾向形成中心形肥胖，而且認(rèn)為，有HINDⅢ酶切點的H+基因型者易出現(xiàn)中心性肥胖。轉(zhuǎn)基因兔全身LPL的超表達(dá)，可以改善因高脂飲食所致胰島素抵抗，使體內(nèi)脂肪表現(xiàn)為小脂肪細(xì)胞占優(yōu)勢，體脂總量降低。Gread wood提出脂肪組織與肌肉LPL活性比值升高，即脂肪組織活性更高時，可能使FFA到脂肪組織導(dǎo)致脂肪的過度存儲和肥胖（LPL的看門作用）， “盜竊底物”假說預(yù)測肌肉脂蛋白脂酶增加，能抵消肥胖。脂蛋白脂酶參與肥胖的發(fā)生可能與LPL組織特異性表達(dá)和活性改變有關(guān)。

    3.3  脂蛋白脂酶與高血壓

    王紹欣等發(fā)現(xiàn)肝素前LPL量與收縮壓、舒張壓呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為肝素前LPL及其介導(dǎo)的血脂代謝紊亂、胰島素抵抗與肥胖、高血壓發(fā)病相關(guān)聯(lián)。并認(rèn)為LPL影響血壓原因：
    （1）是直接作用于血管壁導(dǎo)致動脈硬化而影響血壓水平；
    （2）通過血脂代謝紊亂介導(dǎo)而影響血壓水平。
    基因研究發(fā)現(xiàn)LPL基因旁側(cè)區(qū)域的某些基因或LPL基因本身參與國人高血壓的發(fā)生。高血壓是多基因相互作用，以基因-環(huán)境交互影響的多基因疾病，可能存在多個微效基因的聯(lián)合缺陷，并依據(jù)環(huán)境背景而發(fā)病。LPL基因可能是其微效基因之一。

    3.4  脂蛋白脂酶與糖尿病

    LPL基因突變引起LPL功能異常，引起LPL量的減低和活性的下降，造成血漿甘油三酯水平的升高，促進(jìn)胰島素抵抗的產(chǎn)生而引起糖尿病。外源性脂質(zhì)吸收形成乳糜顆粒后，經(jīng)LPL作用形成FFA，而血FFA長期升高，導(dǎo)致2型糖尿病患者β細(xì)胞功能缺陷，從而引起胰島素抵抗。雜合子的脂蛋白脂酶缺乏鼠引起低血糖和高胰島素血癥。雜合子脂蛋白脂酶缺陷與糖耐量異常、糖尿病前期（pre-diabetes）肥胖、糖尿病有一定關(guān)聯(lián)。脂蛋白脂酶基因功能缺陷的雜合子可能出現(xiàn)脂代謝紊亂的“X綜合征”。糖尿病時，由于脂蛋白脂酶蛋白的免疫反應(yīng)活性降低，減弱了脂蛋白脂酶mRNA的穩(wěn)態(tài)水平，及其催活性，使2型糖尿病患者LPL活性普遍減低，這是糖尿病發(fā)生高甘油三酯、低HDL血癥原因之一。2型糖尿病患者及其一級親屬具有高甘油三酯血癥、低HDL血癥表現(xiàn)2型糖尿病在糖代謝紊亂發(fā)生之前就發(fā)生脂代謝紊亂，說明遺傳因素仍起作用。

    3.5  脂蛋白脂酶與動脈硬化

    LPL的功能變化與動脈硬化發(fā)生與消退有一定的聯(lián)系。外源性脂質(zhì)吸收后形成乳糜顆粒，再經(jīng)LPL作用形成FFA、乳糜顆粒殘粒。內(nèi)源性脂質(zhì)在肝臟產(chǎn)生后，經(jīng)LPL作用形成小VLDL，再經(jīng)肝脂酶變成明顯致動脈粥樣硬化作用的IDL、LDL。高甘油三酯血癥產(chǎn)生的膽固醇含有較多的VLDL和CM殘粒易被巨噬細(xì)胞攝取，進(jìn)入動脈壁沉著于粥樣斑塊內(nèi)產(chǎn)生致動脈硬化作用，高甘油三酯通過降低HDL-C水平及使S-LDL增加而促進(jìn)動脈硬化的形成。LPL在動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展上有兩方面作用：一是脂蛋白脂酶是水解循環(huán)中甘油三酯的限速酶，能降低甘油三酯和提高HDL水平，對抑制動脈硬化有益。有研究顯示：轉(zhuǎn)基因兔有多部位明顯表達(dá)LPL的作用使血中VLDL、IDL、LDL下降，HDL上升。從實驗結(jié)果看該轉(zhuǎn)基因兔的高膽固醇血癥和動脈硬化被明顯抑制。

    另一方面LPL具有致動脈硬化作用，有研究發(fā)現(xiàn)在家兔模型動脈上LPL194在損傷的血管壁上表達(dá)能夠引起脂質(zhì)沉積并有巨噬細(xì)胞浸潤，從而促進(jìn)動脈硬化病變的形成。這可能與LPL在巨噬細(xì)胞膜上表現(xiàn)配體的作用有關(guān)，該作用促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，產(chǎn)生動脈硬化。糖尿病和高膽固醇血癥人群中發(fā)現(xiàn)存在高水平的糖化LDL。Zinmmermann R等發(fā)現(xiàn)LPL有介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞對糖化LDL的攝取，包括輕微糖化和嚴(yán)重糖化的LDL。這一過程不依賴于LDL受體和清道夫受體途徑，且與LPL的活性程度無關(guān)。推測巨噬細(xì)胞通過LPL對cLDL和糖化LDL攝取是通過不同途徑實現(xiàn)的。LPL在糖化LDL從循環(huán)中移除過程中起到重要作用。

    由此我們推測LPL在動脈硬化形成（尤其是糖尿病患者動脈硬化形成）過程中起著重要作用。循環(huán)中糖化LDL的移除有利于抗動脈硬化，而巨噬細(xì)胞內(nèi)糖化LDL積累，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)而促進(jìn)動脈硬化形成。是否形成泡沫細(xì)胞可能與巨噬細(xì)胞的消化能力和細(xì)胞內(nèi)糖化LDL積累有關(guān)，因糖尿病、高膽固醇患者循環(huán)中存在高水平糖化LDL，因此具有更高的動脈硬化風(fēng)險LPL在動脈硬化形成過程中起著重要作用。

    4  小結(jié)

    綜上所述，LPL活性或量的改變功能的失衡，不僅產(chǎn)生血脂紊亂，而且與代謝綜合征、胰島素抵抗及代謝失調(diào)眾多表現(xiàn)如中心性肥胖、血糖調(diào)節(jié)失調(diào)、高血壓、脂肪肝等密切相連?？赡苤轮|(zhì)在脂肪組織或巨噬細(xì)胞的積累，參與肥胖和動脈粥樣硬化的發(fā)病，與代謝綜合征表現(xiàn)及結(jié)局一致的特點。代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展與LPL功能及功能失調(diào)可能存在某種內(nèi)在的聯(lián)系。