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近年來戊型肝炎成為全球關注的問題,針對戊型肝炎的研究更多的集中于流行病學、診斷及預防，在發(fā)病機制方面也有一些研究成果。本文從戊型肝炎病毒的結構、戊型肝炎病毒的基因分型（基因1型，2型，3型及4型，其中基因3型及基因4型為人畜共患）、戊型肝炎的流行病學及診斷治療、預防等方面對戊型肝炎的研究現狀進行闡述并對戊型肝炎未來的研究作出展望。

HEV是無包膜的單股正鏈RNA病毒，直徑約為27～34 nm的球形病毒顆粒,表面有突起及缺口。HEV基因組全長約7.2kb。5'端有m7帽子結構，后有28nt的非編碼區(qū)（nocoding region,NCR) ;3'端有多聚A尾，其前同樣有68nt的NCR?；蚪M分為3個開放讀碼框（open reading frame， ORF):ORF1、ORF2及ORF3。其中最大的開放讀碼框是ORF1,起始于基因組5'的第2nt，終止于第5109nt，編碼非結構蛋白；ORF2則起始于第5147nt，終止于第7127nt，編碼一個全長約660個氨基酸的病毒衣殼蛋白；ORF3與ORF2部分或者完全重疊，編碼一個小分子蛋白，具體功能尚不清楚。

HEV基因1型和基因2型病毒株目前僅有人類感染的報道，除在實驗條件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等靈長類動物外，尚無感染動物的報道，提示基因1型及2型不能突破種屬障礙感染其他動物;基因3型及基因4型則可突破種屬障礙，既可以感染豬也可以感染人。同一地區(qū)分離所得的人與豬的HEV同源性高度相似，甚至同一亞型內，兩者之間 同源性可達95% ～ 100%。提示基因3型及基因4型HEV感 染導致的戊型肝炎是人畜共患病。

目前戊型肝炎尚無合適的動物及細胞模型，因此尚不清楚HEV進入肝細胞的具體途徑以及肝細胞表面存在的HEV受體。

HEV基因1型從非洲和亞洲大流行的患者體內分離而得;基因2型則以墨西哥株為代表，且報道較少，近來也有尼日利亞株的報道;基因3型從歐、美、日、韓等發(fā)達國家，以及阿根廷急性戊型肝炎患者中分離而得;基因4型主要分布于中國大陸、中國**?；?型和基因2型戊型肝炎的傳染源為戊型肝炎患者和亞臨床感染者;基因3型和4型的主要傳染源為豬和戊型肝炎患者。

目前戊型肝炎可能的傳播途徑主要有3種。（1）消化道傳播:飲用HEV污染的水源或食用HEV污染食物導致的感染;（2）血液傳播:通過使用被感染的血制品而感染；（3）母嬰傳播途徑也有報道：在一項研究當中，8個在妊娠末期感染HEV的孕婦產下8個嬰兒,而其中7個嬰兒的血清中檢測到了HEV感染的證據,包括HEV RNA或者抗HEV-IgM抗體的產生。各種傳播途徑中，通過污染的水源傳播是過去最為常見的傳播途徑，但隨著各地區(qū)環(huán)境衛(wèi)生的改善，近年來水源性傳播的報道極少見,而以散發(fā)性戊型肝炎多見。

在戊型肝炎高流行區(qū)，常見的表現是急性黃疸型肝炎，與其他類型的病毒性肝炎無明顯差異。戊型肝炎的潛伏期大概為2～10周，平均6～7周。整個疾病過程主要包括兩個階段:初期表現為發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、排便習慣改變等,并持續(xù)數天;黃疸發(fā)作期時前驅癥狀基本消失。戊型肝炎為自限性疾病,病程數周。體檢可發(fā)現黃疸、肝脾腫大。部分患者會出現延遲性膽汁淤積，表現為皮膚瘙癢，預后較好。在戊型肝炎流行區(qū)無癥狀或者隱性HEV感染也較常見。在戊型肝炎流行區(qū),戊型肝炎的感染可能發(fā)生于有慢性肝病基礎的患者，此時會引起慢加急性肝功能失代償,預后則較差。妊娠是患者發(fā)生肝衰竭的危險因素，且病死率高。垂直傳播所致的嬰兒HEV感染可發(fā)展為黃疸型肝炎,無黃疸型肝炎或者高膽紅素血癥;早產，低體溫以及低血糖均較常見，病死率可高達50%。

在戊型肝炎的低流行區(qū)臨床表現包括黃疸型肝炎、無黃疸以及無癥狀的轉氨酶升高,多在血清學結果出來后才考慮戊型肝炎。因為部分地區(qū)戊型肝炎不是常規(guī)檢測,因而并未被診斷。低流行區(qū)的戊型肝炎多發(fā)生于年齡較大的男性,多有肝臟疾病或者飲酒，無特異性癥狀。這些地區(qū)戊型肝炎患者可能由于年齡較大并且有基礎疾病,往往病死率較高。傳播途徑不同，感染的HEV基因型不同也可能導致不同的臨床特點。

以往戊型肝炎多被認為是急性自限性疾病。而2008年，法國首次報道了慢性戊型肝炎的發(fā)生:8名接受免疫抑制劑治療的實體器官移植的患者,發(fā)現有持續(xù)性的轉氨酶升高，經診斷證實是基因3型HEV感染。隨后，在血液疾病患者、HIV感染患者以及使用抗腫瘤化療藥物的患者中均有慢性HEV感染發(fā)生的報道。這些患者肝活組織檢查顯示大量淋巴細胞浸潤、片狀壞死及肝纖維化，提示患者有發(fā)生肝硬化的可能。在健康人群中尚 無HEV持續(xù)感染的發(fā)生。且目前關于慢性戊型肝炎的報道均提示為基因3型感染所致,無基因1型及基因2型的報道。

戊型肝炎也有些肝外的不常見的臨床表現,包括急性胰腺炎、血小板減少、溶血、自身免疫現象、格林巴利綜合征、腦膜腦炎、假性腦瘤、顱神經麻痹雙側椎體綜合征等。這些表 現不典型患者的診斷多基于HEV-IgM的檢測。

戊型肝炎嚴重程度的決定因素尚不明確。在動物實驗中，肝損傷的嚴重程度與病毒載量有關。人類爆發(fā)性戊型肝炎也與病毒滴度高有關。孕婦的病情往往較重且病死率高，可能與孕婦體內雌激素水平以及孕婦免疫狀態(tài)有關。

戊型肝炎的診斷包括轉氨酶升高,以及病原學的診斷。雖然轉氨酶檢測靈敏度高,但卻是非特異性的,僅提示肝功能損害。因此除了轉氨酶的升高外,仍需戊型肝炎的特異性檢測： 抗HEV-IgM陽性或抗HEV-IgG由陰性轉陽性（或滴度明顯升高>4倍）或HEV RNA檢測陽性]。因戊型肝炎并沒有特異的臨床癥狀，特別是患者無明顯的戊型肝炎接觸史或戊型肝炎流行地區(qū)旅游史,但有肝損傷藥物用藥史時需注意鑒別戊型 肝炎和藥物性肝炎，在美國藥物性肝炎患者中約有3%檢出HEV-IgM陽性。

戊型肝炎多表現為自限性，故大部分患者不需要特異性治療。急性或慢加急性肝衰竭的患者需要住院治療，對癥支持治療，如有需要可進行肝移植。對于孕婦尚缺乏相關的資料。戊型肝炎感染出現凝血障礙的孕婦,產后出血的風險增加，生產后立即注射縮宮素，并輸入新鮮冰凍血漿對預防產后出血是有有益的。

對于慢性戊型肝炎患者，嘗試干擾素a-2a/a-2b或者利巴韋林治療3～ 12個月，停藥3～6個月后患者血清HEV RNA清除。短期內效果尚可，還需要長期隨訪?；颊咄Ｓ妹庖咭种苿┗蛘邔⒚庖咭种苿p量,HEV RNA也可自行清除,因此在抗病毒治療之前也可考慮先采用此方法。

改善衛(wèi)生條件 通過安全飲水、妥善處理人類排泄物、 衛(wèi)生宣教等多可切斷傳染源，預防HEV感染。在戊型肝炎爆發(fā)期間，水源氯消毒和飲用水煮沸可以有效預防HEV感染。因為HEV在70℃以上即可失活,70℃、1 min病毒的載量可以下降0.481og,95℃可再下降3.67log，可見高溫烹飪肉類,可避免動物源性HEV感染。

HEV疫苗 0RF2編碼的病毒衣殼蛋白是HEV的主要結構蛋白,體外試驗證實,抗衣殼蛋白抗體可以與不同基因型HEV發(fā)生交叉反應，且可中和HEV。由于0RF2蛋白具有這種免疫特性，因此HEV疫苗的研究多選用0RF2蛋白作為靶點。

僅有兩種疫苗進入臨床試驗,且被證實是有效的。

一種是針對巴基斯坦HEV株SAR55運用昆蟲細胞表達體系產生的0RF2蛋白，大小約56 kD，現已完成Ⅱ期臨床試驗。受試人群:尼泊爾男性軍人（疫苗組n =898,對照組n = 896);接種程序:疫苗組志愿者在0、1、6個月各接種一次，每次劑量為20μg,對照組接種安慰劑；總體隨訪時間：平均804 d。結果顯示，志愿者對疫苗有良好耐受性;預防戊型肝炎的有效率為95.5%(95%CI: 85.6%～98.6%)。但是該研究尚存在不足，由于該研究受試對象主要為年輕男性，故疫苗對女性、小孩及特殊人群的安全性和有效性需進一步進行評估。

另一種戊型肝炎疫苗的研發(fā)來自中國廈門大學，命名為HEV239疫苗。它由大腸桿菌表達系統(tǒng)表達,是一個截短的0RF2蛋白，有293個氨基酸，約26kD。其安全性及有效性評估的隨機對照臨床Ⅱ期實驗在中國南部完成。在該階段,457個HEV抗體陰性的成年志愿者被隨機的分為3組，一組接種方法為:0、1、6個月各接種20μg;另一組接種方法為:0、6個月各接種一次;對照組則注射乙型肝炎疫苗。選取155個健康高中生,隨機分為4個組，在0、1、6個月分別接種4個不同劑量的HEV239疫苗（10μg組、20μg組、30μg組及40μg組）用以評估不同劑量之間的差異。結果顯示疫苗的安全性和耐受性均較好,血清抗體陽轉率可達100% ,且接種3次的志愿者血清抗體滴度高于接種2次的志愿者，隨著接種劑量的增加，滴度增加（10～40μg)。隨訪發(fā)現接種疫苗組新發(fā)HEV感染明顯低于照組，提示疫苗有保護作用（1期臨床試驗受試者為東臺地區(qū)11個鄉(xiāng)鎮(zhèn)（疫苗組n =56302,對照組n =56302);接種程序:0、1、6個月，30μg，肌肉注射。隨訪至19個月。結果示:疫苗有良好的耐受性;預防戊型肝炎的效果達100% (95%CI:72.1%～100.0%)。該疫苗已上市。

HEV缺乏合適的細胞模型及動物模型,對完整HEV的研究較少,因此其發(fā)病機制并未得到詳盡的闡明，故而對其認識存在一定局限性。對孤立的HEV 0RF3研究較多，但具體功能也不明確。隨著新技術的發(fā)展,感染性克隆的構建,相信關于HEV發(fā)病機制的研究將會更加深入。戊型肝炎診斷中HEV RNA的檢測方面,全世界并沒有很好的標準化，有研究示全世界10個不同國家20個實驗室檢測HEV RNA的靈敏度相差100～1000倍。HEV RNA的滴度應該被量化來指導抗病毒治療。隨著診斷試劑研發(fā)水平的提高,HEV RNA以及基因型的檢測將逐漸標準化?，F在,戊型肝炎疫苗的成功上市將為戊型肝炎的防控帶來有力的武器。