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    由慢性腎臟?。╟hronic renal disease,CKD）引起的高血壓發(fā)病率在繼發(fā)性高血壓中占第一位，與同等水平的原發(fā)性高血壓比較，CKD高血壓的眼底病變更重，心、腦血管并發(fā)癥更多，更易進展成惡性高血壓（發(fā)病率比原發(fā)性高血壓約高1倍）。所以，CKD高血壓預后比原發(fā)性高血壓差。需要特別強調的是高血壓還能反過來危害腎臟，加速CKD（尤其是慢性腎小球疾?。┑倪M展，形成惡性循環(huán)。因此，對CKD高血壓必須積極治療。

    一、慢性腎臟病高血壓的降壓目標：

    值對高血壓患者進行治療，降血壓是手段，保護心、腦、腎靶器官才是目的?，F(xiàn)已知道，為有效保護靶器官必須將血壓降達目標值，而且不同靶器官目標值可能不同。這些降壓目標值只能通過大規(guī)模臨床循證醫(yī)學試驗才能確定。90年代初美國**衛(wèi)生研究院領導的MDRD（Modification ofDiet in RenalDisease）試驗即為CKD高血壓降壓目標值尋獲了可靠依據，此目標值近年已被世界衛(wèi)生組織及許多國家（包括我國）制訂的高血壓指南所采用。

    MDRD協(xié)作組進行的多中心、大樣本、前瞻性臨床對照觀察，比較了不同降壓目標值對延緩CKD患者腎損害進展的影響。其研究結果認定：對于尿蛋白超過1 g/d（尤其出現(xiàn)大量蛋白尿）的腎臟病患者，平均動脈壓（MAP）必須嚴格控制達92 mm Hg,而且，在相同MAP水平上，降低收縮壓（及脈壓）比降低舒張壓更重要。因此他們推薦這些患者應將血壓控制達125/75mm H g水平。至于，尿蛋白少于1 g/d的腎臟病患者高血壓應降到什么程度？MDRD協(xié)作組未下明確結論。但是，他們已觀察到此組患者MAP降到92Hg與降到97mm H g預后無差異。因此1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓學會（WHO/ISH）高血壓治療指南推薦此組患者宜將MAP降至97mmHg（血壓80mmH g）。將血壓降低至如此程度，對合并心臟病的CKD高血壓患者是否安全？MDRD協(xié)作組已進行了一個亞試驗對此研究，結論是該降壓目標值不但對慢性腎臟病有益，而且對并存的心臟病也很安全，在整個治療過程中并未增加任何心血管事件。該降壓目標值對CKD高血壓患者并存的腦血管疾病是否也安全MDRD試驗對此未進行研究?，F(xiàn)在神經內科醫(yī)師一般認為腦卒中患者不宜把血壓降得太低，因此遇到這種患者時必須小心，不能生套上述目標值，而需與神經內科醫(yī)師共同協(xié)商。

    二、治療慢性腎臟病高血壓的降壓藥物：

    在治療CKD高血壓時，首要任務是將血壓降達目標值，凡能有效降壓、把血壓降達目標值的藥物均可應用；不過，在將血壓降達目標值的前提下，不同降壓藥在腎臟保護作用上仍存在差異，此時仍宜首選腎臟保護作用最強的藥物。近年，許多循證醫(yī)學試驗已證實能阻斷腎素血管緊張素醛固酮作用的血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素II受體阻斷劑（ARB）腎臟保護作用最強，故應首選。

    1.血管緊張素轉換酶抑制劑
    該類藥能通過兩種效應延緩腎損害進展，即血液動力學效應及非血液動力學效應。
    血液動力學效應是指改善腎小球內三高（高壓、高灌注及高濾過）而發(fā)揮的效應：
    （1）ACEI能從血管阻力及血容量兩方面有效地降低系統(tǒng)高血壓，系統(tǒng)高血壓降低即能間接改善腎小球內三高；
    （2）ACEI還能擴張腎小球出、入球小動脈，且擴張出球小動脈作用強于擴張入球小動脈故又能直接使腎小球內三高降低。
    早在上世紀年代初即已證實，腎小球內三高能加速殘存腎單位的腎小球硬化，所以降低球內三高即能有效延緩腎損害進展。
    非血液動力學效應主要包括：
    （1）改善腎小球濾過膜選擇通透性：血管緊張素II（AngII）能使腎小球濾過膜上小孔變大，導致濾過膜選擇通透性變差，ACEI阻斷了Ang產生，故能改善腎小球濾過膜選擇通透性，使尿蛋白（尤其中、大分子尿蛋白）排泄減少；
    （2）保護腎小球足細胞：AngII能使足突隔膜上Nephrin丟失，使足細胞從基底膜上剝脫，損傷足細胞功能，ACEI阻斷了AngII產生，故能保護足細胞減少腎小球內細胞外基質（ECM）蓄積：AngII能刺激腎小球細胞增加ECM合成及減少ECM降解通過刺激纖溶酶原激活劑抑制物生成，而使纖溶酶及金屬基質蛋白酶生成減少，進而抑制ECM降解ACEI阻斷了AngII生成，故能拮抗上述作用而減少ECM蓄積，延緩腎小球硬化進展。
    有作者把降低系統(tǒng)高血壓進而改善腎小球內三高延緩腎損害進展的機制稱為血壓依賴性效應。而把與降低系統(tǒng)高血壓無關的其它保護機制（如直接擴張出球小動脈作用、改善腎小球濾過膜選擇通透性作用、保護足細胞作用及減少ECM蓄積作用）統(tǒng)稱做非血壓依賴性效應。雖然全部降壓藥均具有血壓依賴性腎臟保護效應，但是除ACEI及ARB外，其它藥物均無非血壓依賴性保護效應，因此ACEI及的腎臟保護作用最強，且血壓正常的CKD患者也能應用其保護腎臟。

    2.血管緊張素受體阻斷劑
    現(xiàn)知AngII至少具有4種受體（AT1R、AT2R、AT3R、AT4R），AngII的致病作用主要通過AT1R介導，而AT2R介導的效應可能正好與AT1R相反。上世紀90年代已有針對AT1R的多個受體阻滯劑問世。
    下文擬將ARB與ACEI的降壓作用及副作用作一比較。
    在降壓作用上，兩者都主要通過阻斷（ACEI阻斷AngII生成，ARB阻斷AngII與其受體結合）而發(fā)揮效應，這一點兩者作用相似。但是它們的某些作用機制仍存在差異。
    ARB的如下降壓作用為ACEI所不具備：
    （1）降壓療效不受血管緊張素轉換酶（ACE）基因多態(tài)性影響；
    （2）它也能抑制非ACE催化產生的Ang的致病作用；
    （3）AT1R被阻斷后將更多與AT2R結合發(fā)揮有益效應。
    而ACEI的下列作用也為ARB所沒有：
    （1）ACE能同時催化緩激肽降解，它被阻斷后，緩激肽降解減弱，體內緩激肽及前列腺素將增多，發(fā)揮舒張血管效應幫助降壓；
    （2）ACE對血管緊張素I的另一個代謝產物血管緊張素（Ang1-7）也具有作用，它被阻斷后，Ang1-7會生成增多，降解減少，濃度增加，該物質也具有舒張血管作用能幫助降壓。
    ARB與ACEI間存在的上述作用差異是否會在臨床上造成兩者降壓療效差別？至今尚無循證醫(yī)學資料證實這點。
    在副作用上，ACEI可引起咳嗽、血鉀增高及血清肌酐（SCr）上升，后二者主要見于腎功能不全患者，而ARB的這些副作用均比ACEI輕。
    （1）咳嗽：ACEI系阻斷緩激肽降解，導致血中緩激肽、前列腺素及P物質增多而引發(fā)咳嗽，ARB無此副作用；
    （2）SCr上升：ACEI能通過兩個機制來擴張出球小動脈，即阻斷縮血管效應（出球小動脈壁上AT1R密度顯著高于入球小動脈，故Ang對前者收縮作用強于后者）及增強緩激肽擴血管作用（緩激肽擴張出球小動脈作用強于擴張入球小動脈），而ARB無后一作用，故其擴張出球小動脈效應較ACEI輕，從而不易致成腎小球濾過率顯著下降，SCr上升；
    （3）血鉀增高：ACEI也是通過兩個機制導致血鉀增高，即減少醛固酮生成（醛固酮作用于腎小管能儲鈉排鉀）及增加前列腺素濃度（前列腺素能影響遠端腎小管鈉鉀交換，減少鉀離子排泌），而ARB無后一作用，故其致血鉀升高副作用也較輕。

    3.鈣通道阻滯劑
    鈣通道阻滯劑（CCB）治療系統(tǒng)高血壓、包括高血壓的療效早已肯定，但是該類藥中雙氫吡啶類CCB在治療腎實質性高血壓時，對腎臟的作用曾存在嚴重爭論。雙氫吡啶類CCB同ACEI類似，除能降低系統(tǒng)高血壓外，對腎小球血液動力學也有直接作用，但是，它對后者的作用卻正好與ACEI相反，是擴張入球小動脈強于擴張出球小動脈。因此有學者認為，雙氫吡啶類CCB雖能降低系統(tǒng)高血壓，但它同時擴張入球小動脈，故而腎小球內三高不但不降低，反而可能增加，對保護腎臟不利。這一觀點主要來自于某些動物試驗，但是另一些動物試驗對此觀點并不支持，因此一直存在爭論。
    近年一些臨床研究的結果已能對此爭論澄清，即用雙氫吡啶類CCB治療腎實質性高血壓時，對腎臟有無保護作用關鍵要看它能否將系統(tǒng)高血壓控制到目標值。試驗證明，只要把系統(tǒng)高血壓降達目標值，雙氫吡啶類CCB肯定對腎臟具有保護作用，此時該藥降低血壓的效益已能克服其擴張入球小動脈的弊端，而使腎小球內三高的血液動力學變化得到改善。所以，用雙氫吡啶類CCB時，嚴格將高血壓控制達標極重要。
    此外，雙氫吡啶類CCB也可能具有一些非血液動力學的腎臟保護效應。已有報道，該類藥能減輕腎臟肥大，減少系膜組織對大分子物質捕獲，減弱生長因子有絲分裂反應，抑制自由基形成，增加一氧化氮合成拮抗血小板聚集，改善線粒體鈣負荷及降低殘存腎單位代謝等，它們都可能對保護病腎有益。與ACEI及ARB比較，該類藥還有如下優(yōu)點：降血壓效果強，療效不受食鹽入量影響，故而ACEI或ARB降壓療效不佳時，常需并用CCB;不誘發(fā)高血鉀，不升高SCr,腎功能不全或腎動脈狹窄患者仍能用藥，所以ACEI及用藥存在禁忌時，仍能選用CCB。這些優(yōu)點使得在治療CKD高血壓時應用十分廣泛。

    4.其他降血壓藥物
    已證實現(xiàn)代常用的其它降壓藥，如利尿藥、受體阻滯劑及受體阻滯劑等，都具有血壓依賴性腎臟保護效應，使用這些藥物治療CKD高血壓時，只要把系統(tǒng)高血壓降達目標值，均能延緩腎功能損害進展。但是，至今尚未發(fā)現(xiàn)這些藥物具有非血壓依賴性腎臟保護效應，所以一般只將它們作為配伍藥應用。

    三、降壓藥物的配伍應用原則

    要把高血壓降達目標值常需配伍應用降壓藥，會萃分析資料顯示，CKD高血壓常需3~4種降壓藥聯(lián)用才能有效降壓。那么，應按什么原則來進行降壓藥物的配伍呢？現(xiàn)在多采用如下流程首選ACEI或（和）ARB配合小劑量利尿藥應用。

    小劑量利尿藥排鈉，并對高血容量患者適量利水，都能幫助ACEI及ARB發(fā)揮降血壓療效。但是，利尿藥一定不能過量，如果出現(xiàn)血容量不足，會導致SCr異常增高[比用藥前上升30%以上即異常。在ACEI或（和ARB擴張出球小動脈的基礎上，血容量不足入球小動脈灌入減少，即會致使腎小球濾過率顯著下降，SCr異常升高。腎功能不全患者還要參考SCr水平選用利尿藥：SCr<159mol/L（18mg/l）時，可用噻嗪類利尿藥；而SCr>159mol/L（18mg/l）時，則只能用袢利尿藥治療，因為此時噻嗪類利尿藥已無療效。

    如果上面兩種降壓藥不能將血壓下降達標，則再加CCB,包括雙氫吡啶類及非雙氫吡啶類CCB。由于雙氫吡啶類CCB較安全，可逐漸加量至中等劑量。如果血壓還不能達標，就應測量患者心律，參考心律選擇下一配伍藥物。心律較快（>70次/分鐘）宜加用受體阻滯劑或及受體阻斷劑；心律偏慢（<70次/分鐘）則應將非雙氫吡啶類CCB改為雙氫吡啶類CCB。

    如果血壓下降仍不滿意，最后只能再加其它降壓藥，包括受體阻滯劑、中樞性降壓藥及外周血管擴張藥等，用受體阻滯劑時要警惕位置性低血壓發(fā)生。降壓藥物配伍治療高血壓時，現(xiàn)多主張各藥都用常規(guī)劑量，以避免大劑量用藥副作用。但是，使用ACEI及ARB治療CKD高血壓時，為有效保護腎臟兩藥用量必須較大（若無不良反應，可將用量漸增至常規(guī)降壓劑量的3~4倍）或者兩藥聯(lián)用。當然，老年CKD高血壓患者，由于存在腎動脈粥樣硬化導致腎動脈狹窄可能，故對ACEI及ARB常很敏感，量大即可能出現(xiàn)血壓驟降及SCr升高，因此對這些老年患者增加ACEI或ARB用量或兩藥聯(lián)用均需特別小心。