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    隨著研究者對血友病的不斷研究，血友病的治療已經(jīng)取得了很大進(jìn)展。最近Medscape請血友病專家衡量了過去6個(gè)月值得注意的新聞。

    血友病A和B是由于凝血酶產(chǎn)生不足引起的先天性出血疾病。血友病A是由于缺乏VIII因子引起的；血友病B是由于缺乏IX因子引起的。在內(nèi)源性抗凝劑處于正常水平的情況下，VIII或IX因子缺失導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的失衡，引發(fā)出血顯型。

    在過去的一年里，兩種持久因子的替代產(chǎn)品上市。Eloctate?是治療血友病A的首個(gè)持久重組VIII Fc因子融合蛋白療法，降低預(yù)防輸血頻率至3-5天一次。Alprolix?是治療血友病B的首個(gè)持久重組IXFc因子融合蛋白。

    德克薩斯醫(yī)療科學(xué)中心的MiguelEscobar博士說，一些其它持久因子產(chǎn)物正在進(jìn)行藥物研發(fā)。其中包括N9-GP和rFIX-FP（鏈接重組凝血因子IX的融合蛋白），兩者都是用于治療血友病B的。美國FDA目前正在評估rFIX-FP的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)很快做出批準(zhǔn)的決定。

    Escobar博士說，另一方面，十月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Obizur?（重組抗血友病因子，豬序列）用于治療獲得性血友病。因?yàn)檫@一產(chǎn)品是重組的，所以患者不用擔(dān)心豬病原體的傳播，這曾經(jīng)是以前上市產(chǎn)品的一種隱患。另一種被批準(zhǔn)用于治療獲得性血友病A的藥物是其它制劑，難以監(jiān)測其療效。

    Escobar博士說：“通過新型重組豬產(chǎn)品，臨床醫(yī)生可以監(jiān)測VIII因子水平并評估其療效。”它的缺點(diǎn)是，患者可能產(chǎn)生一種對抗這種藥物的抗體（抑制劑）。“另一個(gè)缺點(diǎn)是你必須使用大量藥物，但是這一產(chǎn)品確實(shí)是一種良好的選擇。我們僅僅需要更多的經(jīng)驗(yàn)。”他認(rèn)為血友病A比較罕見。

    Escobar博士說，研究者在基因療法方面也取得了很大進(jìn)步，一些基因療法試驗(yàn)正在進(jìn)行中。11月份，研究者報(bào)道了10患有嚴(yán)重血友病B的患者接受AAV8載體單一劑量輸注，結(jié)果長期的治療IX因子表達(dá)與臨床改善相關(guān)。中位3.2年的時(shí)間，循環(huán)IX因子劑量依賴性增加至正常水平的1%-6%.在大劑量組，IX因子持續(xù)增加，6人平均增加5.1%,導(dǎo)致出血事件和預(yù)防藥IX因子的使用降低90%以上。

    大劑量組患者發(fā)生短暫的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶增加，但是這中情況通過中位5天的強(qiáng)的松龍治療解決。這種療法未發(fā)生遲發(fā)型毒性反應(yīng)。

    “這是一項(xiàng)很重要的研究，如果患者能夠持續(xù)產(chǎn)生IX因子，那么這將是一項(xiàng)很偉大的成功。事實(shí)上，他們持續(xù)這種狀況大約3.5年就已經(jīng)很好了。”

    據(jù)西奈山醫(yī)學(xué)院血友病項(xiàng)目負(fù)責(zé)人ChristopherWalsh博士所說，血友病研究的一個(gè)熱門領(lǐng)域是擬態(tài)因子。12月份，研究者展示了ACE910（首創(chuàng)擬態(tài)因子）的1/2期試驗(yàn)結(jié)果，ACE910是人雙特異單克隆抗體，同時(shí)綁定IXa和X因子，從而在血友病中模擬VIII輔因子功能。Walsh博士說：“ACE910模擬蛋白質(zhì)的功能，但卻不是作為一種因子進(jìn)行模擬。”

    ACE910通過18名患有嚴(yán)重血友病A的患者進(jìn)行檢測，其中一些患者有抑制劑。12周的治療之后，每周一次皮下注射ACE910耐受性良好，而且與納入研究前的6個(gè)月相比，治療期間的年出血率顯著降低。所有以前出現(xiàn)出血事件的患者都達(dá)到了年出血率降低，三組患者的降低率都達(dá)到100%（見表格）。這種藥物對有抑制劑的患者也有效，而且沒有患者出現(xiàn)抗ACE910的抑制劑。

    一名患者在基線或研究中沒有出現(xiàn)出血事件。

    Walsh博士認(rèn)為ACE910很重要是因?yàn)橐韵略颍阂姥芯空咚?，這種藥物不會引起抑制劑的產(chǎn)生；它似乎與VIII因子對等；可以皮下給藥，而且有相當(dāng)長的給藥間隔。

    研究者還針對阻塞組織因子通道抑制劑（TFPI）和抗凝血酶III（AT-III）進(jìn)行研究?？鼓^程取決于四種主要的血漿蛋白：AT-III,TFPI,蛋白C和蛋白S.這四種蛋白作為凝血系統(tǒng)的阻滯劑發(fā)揮作用。Walsh博士說：“一些小組正嘗試在沒有VIII因子或IX因子的情況下將凝血系統(tǒng)的阻滯劑清除。”

    12月份，研究者報(bào)道了皮下注射RNA干擾療法——ALN-AT3治療健康志愿者和患有血友病A或B患者的1期試驗(yàn)期中結(jié)果。這種藥物旨在降低AT-III的水平，由此增加血友病患者凝血酶的產(chǎn)生，恢復(fù)凝血平衡。

    這項(xiàng)研究納入了健康志愿者和患有重度或中度血友病A或B的患者。健康志愿者的單一上升劑量研究已經(jīng)完成，血友病患者的多重上升劑量正在進(jìn)行。皮下注射ALN-AT3每周一次，共三周，最小劑量為15g/kg（n= 3）或45g/kg（n= 1），導(dǎo)致多達(dá)57%的抗凝血酶清除。ALN-AT3單一劑量的療效能夠持續(xù)60天左右，而且這一藥物耐受性良好。所有的不良反應(yīng)都是輕度反應(yīng)，而且五分之四的反應(yīng)與研究藥物無關(guān)。研究中沒有發(fā)生注射部位反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常。

    Walsh博士說：“患者沒有發(fā)生任何出血反應(yīng)，而且這一藥物的半衰期長。”他寫道，對于有抑制劑的血友病患者的適應(yīng)性使得這一藥物成為一種尤其吸引人的療法。

    目前，多個(gè)公司正在檢測TFPI的抑制劑。他說：“他們使用不同方案——某些背景下的單克隆抗體，融合肽，結(jié)合抗體和核酸適配體。”研究者已經(jīng)研發(fā)并證實(shí)了漿細(xì)胞和血小板TFPI測量的健康免疫測定。12月的一項(xiàng)體外試驗(yàn)顯示由兩個(gè)TFPI逆反性多肽組成的TFPI抑制劑完全抑制TFPI.

    今年一月份發(fā)表的一項(xiàng)研究中，抗TFPI抗體concizumab在28名健康志愿者和24名血友病患者中進(jìn)行檢測。Concizumab單藥靜脈注射或皮下注射具有良好的安全性。研究者鑒定了一中濃度依賴性促凝血效應(yīng)，支持進(jìn)一步的研究。不過，這一策略得到完全審查需要幾年的時(shí)間。

    編譯自：Clinicians Test New Strategies for Hemophilia Treatment.Medscape.2015.3