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    肺癌已成為男性與女性惡性腫瘤死亡的首要原因，2010年美國(guó)肺癌新發(fā)生病例222 520例（男116 750例，女105 770例），已死亡157 300例。肺癌的5年生存率低于16%，但早期肺癌治療后5年生存率可達(dá)87.7%，患者能否手術(shù)是其長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵，不過(guò)只有（34±12）%（20%～70%）適合于直接手術(shù)。因此必須及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期肺癌。以往廣泛應(yīng)用的胸部X線檢查，在20世紀(jì)70年代的大規(guī)模研究中發(fā)現(xiàn)并不能增加肺癌的檢出率。痰脫落細(xì)胞的檢出率也不到5%。故均不作為常規(guī)的檢查手段。本文簡(jiǎn)要介紹一下支氣管肺癌的診斷進(jìn)展。

    一、 胸部CT檢查

    胸部CT的檢出率高低決定于測(cè)量水平、病灶與周圍組織間的差異、靜脈內(nèi)給予造影劑的時(shí)相等。腫瘤的直徑?jīng)Q定于最大直徑。由于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤大小與分期的關(guān)系密切，有報(bào)道腫瘤最大徑≥3 cm是Ⅰ期NSCLC患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子及長(zhǎng)期生存期影響因素，因此CT病灶測(cè)量時(shí)要注意視窗的設(shè)置，病灶直徑的測(cè)量要以肺窗為主，并結(jié)合邊緣模糊和不規(guī)則的形狀進(jìn)行分析，特別是當(dāng)腫瘤是縱行生長(zhǎng)時(shí)，要將CT片“堆塑”起來(lái)測(cè)量其最大直徑。CT檢查時(shí)要關(guān)注磨玻璃樣陰影（GGO），目前發(fā)現(xiàn)GGO與細(xì)支氣管肺泡細(xì)胞癌（BAC）關(guān)系密切。

    關(guān)于CT用于肺癌的篩查仍有爭(zhēng)議。Wang等2010年在ASCO報(bào)道2007年8月至2009年11月用基線低劑量螺旋CT（LDCT）篩查559個(gè)有家族性高危肺癌家庭，共1125例受試者，中位年齡（60.74±8.99）歲，其中男性占45.8%，不吸煙占71.5%，該研究的結(jié)論為家族性高危人群肺癌的發(fā)生機(jī)制提供了遺傳學(xué)上的證據(jù)，LDCT篩查可能有益于肺癌家庭中肺癌的早期發(fā)現(xiàn)。但有學(xué)者指出評(píng)估肺癌篩查中CT存在過(guò)度診斷的問(wèn)題。雖然通過(guò)CT發(fā)現(xiàn)的肺內(nèi)小結(jié)節(jié)有許多是早期肺癌，對(duì)其生存有益，但CT發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)太多，有假陽(yáng)性。有研究對(duì)5203例高?；颊呓邮艿蛣┝緾T的篩查，每年一次，連續(xù)5年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了168例原發(fā)性肺癌被診斷并進(jìn)行了治療，作者認(rèn)為生長(zhǎng)緩慢的腫瘤可能被過(guò)度診斷。

    二、正電子發(fā)射體層掃描

    PET可用于肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)（SPN）診斷，以及NSCLC的分期，可以定位、幫助臨床治療決策，但其定性作用仍存在爭(zhēng)議。近期三個(gè)薈萃分析顯示了PET對(duì)于SPN的診斷價(jià)值：美國(guó)報(bào)道敏感性 96.8%，特異性 77.8%；英國(guó)報(bào)道敏感性96%，特異性78%；丹麥報(bào)道敏感性96%，特異性80%。當(dāng)然PET在SPN中有假陰性。螺旋CT掃描與PET對(duì)照研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)：病灶直徑<10 mm時(shí)PET 結(jié)果不一定可靠；像BAC這樣的GGO 病灶因腫瘤組織代謝低，其SUV值往往不高。GGO病灶<30 mm 應(yīng)重點(diǎn)考慮局灶性肺炎、不典型腺瘤樣增生或BAC?？赡芙鉀Q假陰性的方法包括：避免僅以SUV 值2.5來(lái)區(qū)分病灶的性質(zhì) （24%的SPN病灶SUV值<2.5）、要去除 “可見病灶＝惡性”的觀念。結(jié)合PET-CT并沒有提高準(zhǔn)確性。發(fā)展更好的空間分辨率 （目前為6～8 mm，以后分辨率是現(xiàn)在的兩倍）、以呼吸門控避免FDG攝取的“模糊”的PET機(jī)器是提高診斷敏感性的方法。 PET檢查也存在假陽(yáng)性的問(wèn)題，在肺部感染如肺炎、結(jié)核、曲菌病等。當(dāng)肺部為肉芽腫性疾病如結(jié)節(jié)病、壞死性肉芽腫性血管炎時(shí)，其PET上的SUV值明顯增高，此時(shí)要結(jié)合臨床來(lái)加以鑒別。

    PET的其他適應(yīng)癥包括誘導(dǎo)化療后的分析、放療設(shè)計(jì)、預(yù)測(cè)預(yù)后等。以PET的SUV值對(duì)170例患者預(yù)測(cè)總生存時(shí)間（OS）的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期患者SUV值高預(yù)示著較差的生存；Ⅱ期患者SUV值高可看到生存較差的趨勢(shì)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Ⅲ期患者SUV值與預(yù)后無(wú)關(guān)。澳大利亞和美國(guó)的8個(gè)研究中心分析51例接受厄洛替尼治療的患者，治療后PET影像的改變提示：早期（第14天）PET檢測(cè)可能可以預(yù)測(cè)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS的改善。對(duì)于Ⅲ期NSCLC放化療的影響分析顯示，PET對(duì)縱隔淋巴結(jié)的反應(yīng)可預(yù)測(cè)NSCLC接受誘導(dǎo)治療的療效和手術(shù)后的OS。

    三、纖維支氣管鏡

    經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）是肺周圍部位腫塊、結(jié)節(jié)性病灶及肺部彌散性浸潤(rùn)病灶病因診斷的有效方法，可采用電透引導(dǎo)或無(wú)電透引導(dǎo)操作。TBLB對(duì)彌漫性肺部病變陽(yáng)性率為64%～79%，對(duì)腫塊、結(jié)節(jié)病變陽(yáng)性率為58%～81%。

    經(jīng)支氣管針吸活檢（TBNA）是目前縱隔內(nèi)、氣道壁及氣道外病灶及腫大淋巴結(jié)病因診斷首選方法，TBNA對(duì)腫瘤和淋巴結(jié)診斷率達(dá)40%，美國(guó)王國(guó)本教授和我國(guó)榮福教授TBNA陽(yáng)性率均達(dá)到70%。

    超聲支氣管鏡（EBUS）引導(dǎo)下穿刺（GS），對(duì)于肺內(nèi)直徑>30 mm的周圍支氣管病灶的診斷準(zhǔn)確率為92%；直徑≤30 mm的周圍支氣管病灶的診斷準(zhǔn)確率為74%；其中對(duì)于≤10 mm為76%,10～15 mm為76%,15～20 mm為69%,20～30 mm為77%。病灶≤30 mm時(shí)，病灶大小與EBUS-GS檢出的陽(yáng)性率無(wú)關(guān)，病灶≤10 mm，并不影響檢出率。如果周圍支氣管病灶位于左上葉，則EBUS-GS診斷準(zhǔn)確率為40%，低于其他部位，具體原因尚不清楚。

    對(duì)于判斷患者是否適合手術(shù)治療，準(zhǔn)確的分期非常重要，CT和 PET 可以鑒別縱隔淋巴結(jié)病變，但特異性不高；胸腔鏡或縱隔鏡檢查是分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但以EBUS-TBNA進(jìn)行縱隔和肺門淋巴結(jié)穿刺，則更微創(chuàng)、更安全。對(duì)CT上顯示縱隔淋巴結(jié)陰性的患者行EBUS-TBNA，結(jié)果22%的患者改變了治療方案。關(guān)于EBUS-TBNA診斷縱隔分期的準(zhǔn)確性，Miami大學(xué)Sylvester綜合腫瘤中心入選了完成EBUS-TBNA檢查以診斷或分期為目的NSCLC患者151例，其中69例進(jìn)行淋巴結(jié)分期，結(jié)果在準(zhǔn)確性上EBUS-TBNA vs. CT：94% vs. 77%（P＝0.004）；EBUS-TBNA vs. PET：96% vs. 73%（P＝0.019），提示相對(duì)于CT和PET，EBUS-TBNA用于縱隔分期準(zhǔn)確率更高，62%的患者可以避免進(jìn)行胸腔鏡或縱隔鏡檢查。當(dāng)然，考慮到EBUS-TBNA的陰性預(yù)測(cè)率比較低，因此對(duì)于陰性或無(wú)法診斷的患者還是需要采用更積極的探查方法。同樣，關(guān)于EBUS-TBNA 與縱隔鏡比較的一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心的研究顯示超聲內(nèi)鏡檢查用于可手術(shù)患者的縱隔分期，可以增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率、減少無(wú)意義的開胸，并發(fā)癥發(fā)生率相似。

    1992年，熒光支氣管鏡（AFB）用于臨床，其原理是當(dāng)黏膜上皮增厚、腫瘤細(xì)胞內(nèi)含豐富血管、腫瘤組織中氧化還原反應(yīng)作用改變，以及熒光載體減少后，以藍(lán)光（波長(zhǎng)390～440 nm）照射后，反射光中綠光變?nèi)?，病變局部表現(xiàn)為紅色光。可用于支氣管不典型增生和原位癌（CIS）的診斷。也有學(xué)者通過(guò)計(jì)算機(jī)進(jìn)行原位癌的腔內(nèi)圖像定量分析。歐洲曾對(duì)1173例高危人群以白光支氣管鏡（WLB）或WLB加AFB進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有3.9%的人有中至重度的不典型增生和CIS，其中增加AFB的應(yīng)用，可使中至重度的不典型增生和CIS發(fā)現(xiàn)率由單獨(dú)WLB的2.7%增加到5.1%（P＝0.037）。其他的研究也表明，在WLB的基礎(chǔ)上應(yīng)用AFB，可將中至重度不典型增生的診斷敏感性由9%提高到65%，CIS的診斷敏感性由4%提高到100%。

    窄譜高清晰支氣管鏡（NBI）是近幾年發(fā)展的技術(shù)。它是利用波長(zhǎng)390～445 nm的藍(lán)光可被黏膜毛細(xì)血管吸收、530～550 nm的綠光可被黏膜毛細(xì)血管下的血管吸收的原理，來(lái)清晰反應(yīng)支氣管壁上的血管變化，以此來(lái)診斷支氣管不典型增生和CIS。Vincent等[21]在22例WLB檢查未見異常的患者中發(fā)現(xiàn)1例肺癌和4例不典型增生。

    此外，近幾年光學(xué)相干斷層掃描成像術(shù)（optical coherence tomography，OCT）和共聚焦熒光顯微鏡（confocal fluorescence microscopy，CFM）也已開展了前期的研究，并有望在臨床廣泛應(yīng)用。OCT主要是通過(guò)舉辦的超聲來(lái)了解上皮的厚度，可發(fā)現(xiàn)CIS。CFM是通過(guò)活體組織的顯微鏡圖像來(lái)觀察氣道和肺泡在體內(nèi)的顯微機(jī)構(gòu)，以此鑒別良性和惡性改變。

    四、活檢

    TBLB的受益率為 50%～70%，SPN 3～6 cm時(shí)檢出率54%～64%；SPN <3 cm時(shí)，檢出率31%～40%。經(jīng)胸壁針吸活檢的受益率為 82%～96%，氣胸的發(fā)生率30%，其缺點(diǎn)是需選擇患者群、需放射科與臨床協(xié)同進(jìn)行。

    近年發(fā)展起來(lái)的電磁導(dǎo)航（electromagnetic navigation，ENB）是周圍病灶的靶向?qū)Ш焦ぞ?，它以CT作為路標(biāo)進(jìn)行導(dǎo)航，以精確的工具進(jìn)行定位和操縱。通過(guò)詳細(xì)精確的單元信息（包括小型化的傳感器、166 次/s捕捉信息）及涵蓋的CT圖像，精準(zhǔn)導(dǎo)航對(duì)準(zhǔn)靶點(diǎn)。ENB是診斷周圍性肺部病灶的有用工具，可聯(lián)合應(yīng)用活檢鉗、毛刷等不同的工具，將支氣管鏡診斷的正確性由36%～50%， 提高到ENB的 63%～77%。也可將ENB聯(lián)合熒光支氣管鏡進(jìn)行診斷。ENB的并發(fā)癥少，僅有2%～3%的氣胸，無(wú)嚴(yán)重出血、穿孔。其不足之處是非實(shí)時(shí)操縱、費(fèi)用增加、對(duì)于直徑<2 cm 的“錢形”病灶存在著假陰性活檢。

    五、腫瘤標(biāo)志物

    腫瘤標(biāo)志物定義為某種可進(jìn)行客觀地測(cè)量和評(píng)估的特征，它可作為正常生理過(guò)程、病理過(guò)程或?qū)Ω深A(yù)性治療的藥理反應(yīng)的指示計(jì)。 ISEL和INTEREST兩項(xiàng)大型臨床研究中的生物標(biāo)志物分析：ISEL研究提示表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）表達(dá)與否與吉非替尼療效無(wú)關(guān)，但FISH（＋）可能可以預(yù)測(cè)吉非替尼的療效，但是INTEREST的FISH（＋）亞組未證實(shí)FISH是一個(gè)很好的預(yù)測(cè)因子。更多的數(shù)據(jù)指示EGFR突變是初治患者使用吉非替尼療效的重要的預(yù)測(cè)因子。

    EGFR生物標(biāo)志物的檢測(cè)方法實(shí)例：編碼EGFR的基因位于7號(hào)染色體p12條帶，長(zhǎng)度：188、329 bp（堿基對(duì)），激酶功能域位于外顯子 18～24。其中外顯子19和21編碼的蛋白質(zhì)正好是吉非替尼的結(jié)合部位，因此與吉非替尼療效有密切關(guān)系。

    NSCLC 中的EGFR 異常為EGFR 基因突變，主要有三種突變類型：外顯子18和21錯(cuò)義突變包括G719A （4%）、L858R （38%），外顯子19缺失突變包括E746～A750 （45%），以上這兩種突變占所有突變類型80%左右。

    EGFR敏感突變與臨床療效相關(guān)，有外顯子19缺失突變或21換位突變的NSCLC患者使用吉非替尼治療后可見療效顯著。在初治患者中腫瘤縮?。ň徑饴?0%左右）、生存延長(zhǎng)（PFS 9.2個(gè)月，中位生存期20.8個(gè)月）。

    EGFR基因突變檢測(cè)標(biāo)本的來(lái)源較重要，必須得到來(lái)自患者腫瘤組織的DNA才能進(jìn)行可靠的檢測(cè)。腫瘤的DNA通常來(lái)自患者初次診斷時(shí)做的病理組織學(xué)標(biāo)本；細(xì)胞學(xué)標(biāo)本由于量太少，通常不足以做檢測(cè)；而血漿游離DNA的檢測(cè)假陰性率高，其可行性尚在研究階段。

    EGFR通路旁的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者是RAS基因。K-ras是人類最早發(fā)現(xiàn)的原癌基因，位于12號(hào)染色體。K-ras突變見于20%～40%的西方NSCLC患者和5%～7%的中國(guó)NSCLC患者，和吸煙密切相關(guān)。>90%的K-ras突變見于吸煙者。當(dāng)存在K-ras突變時(shí)，可不依賴EGFR的調(diào)控而自身激活，因此細(xì)胞不再依賴EGFR來(lái)促進(jìn)增殖。K-ras突變和EGFR基因突變相互排除，罕見同時(shí)存在的現(xiàn)象。（支氣管肺癌的診斷進(jìn)展 白沖）