日本黄色小说视频,日韩在线一区二区三区免费视频,亚洲电影在线,精品欧美日韩一区二区三区,久久香蕉国产线看观看亚洲卡,美女浴室,美女脱衣诱惑

    內毒素血癥是當今醫(yī)學難題之一，在腸道感染、嚴重創(chuàng)傷、燒傷等情況下，腸腔革蘭陰性細菌內毒素從腸道移位進入血液及機體組織，誘導內毒素血癥及全身免疫反應的發(fā)生，導致機體組織、細胞的損傷，造成機體死亡。遺憾的是，除應用抗生素及激素等治療外，尚沒有其他有效的治療方法。雖然抗生素通過殺滅細菌有效地控制菌血癥，但在殺死細菌的同時使大量的內毒素釋放出來，引起血漿或體液中的內毒素水平進一步增高，過度激活機體免疫反應，加重內毒素血癥病情。因此，深入探討內毒素血癥的發(fā)病機制顯得日趨重要。本文重點探討內毒素血癥的免疫學發(fā)病機制。

    內毒素血癥的發(fā)病機制至今尚不十分清楚，研究表明，機體固有及適應性免疫反應過度激活在內毒素血癥發(fā)病中占有重要地位。進入血液的內毒素激活機體免疫細胞，誘導免疫細胞釋放大量的炎癥分子，導致機體組織器官的損傷。

    一、核因子κB（NF-κB）的激活及炎癥介質的誘導

    NF-κB是調節(jié)炎癥因子基因表達的關鍵轉錄因子之一，在內毒素血癥及其他炎癥性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。NF-κB主要由P65和P50兩個亞基組成，存在于機體所有的組織細胞內，調節(jié)細胞的生長、繁殖和代謝。在常態(tài)下，NF-κB存在于細胞的細胞質內，與其抑制因子IκB結合。當細胞受內毒素、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）-1β等炎癥分子刺激后，IκB被磷酸化降解，NF-κB被釋放、激活并移位到細胞核內，與基因的啟動子結合，誘導TNF、IL-1β、INF-γ、誘導型一氧化氮合酶（inducible NO synthase，iNOS）、趨化因子如IL-8、巨噬細胞趨化因子（MDF）及趨化因子受體等炎癥分子的轉錄、表達，所表達的上述炎性細胞因子通過與受體結合后進一步刺激免疫細胞，反饋激活NF-κB，加劇了組織的損傷。

    內毒素血癥發(fā)病時，大量進入血液及組織的內毒素與中性粒細胞、巨噬細胞等固有免疫細胞表面TLR4等受體結合，誘導這些固有免疫細胞內NF-κB的激活，活化的NF-κB向細胞核移位，調控很多炎癥分子的表達，如TNF、IL-1β、IL-8、IL-6等，這些炎癥因子進一步誘導機體異常免疫反應；同時，活化的NF-κB誘導中性粒細胞、巨噬細胞等固有免疫細胞表達iNOS，分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）如MMP-9、彈性蛋白酶（Elastase）等蛋白，并抑制基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）的表達。這些大量表達的蛋白酶被分泌到細胞外，滲透到組織間液，降解細胞間的基質成分，加重組織水腫和細胞的無氧環(huán)境，造成多器官組織的損傷。

    同時，內毒素及其所產生的大量炎癥細胞因子如TNF、IL-1β、IL-6等，能誘導內皮細胞NF-κB的激活，活化的NF-κB向細胞核內移位，調節(jié)內皮細胞表達細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管內皮細胞黏附分子1（VCAM-1）等黏附分子。內皮細胞所表達的ICAM-1、VCAM-1等黏附分子參與白細胞穿越毛細血管壁到達炎癥部位的發(fā)生過程，誘導中性粒細胞、淋巴細胞、單核巨噬細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞等炎癥細胞穿出血管壁到達炎癥部位。炎性細胞浸潤會加重組織器官的水腫、出血、壞死等損傷表現(xiàn)，造成組織細胞的損傷和凋亡。

    新近研究表明，免疫細胞的NF-κB活性與內毒素血癥的預后直接相關。內毒素血癥患者外周血單核細胞和中性粒細胞中NF-κB的活性明顯升高，其中，由內毒素血癥誘導全身炎癥反應綜合征而死亡的患者，其單核細胞NF-κB活性顯著高于生存組。而抑制NF-κB的激活能明顯減輕機體的異常免疫反應，緩解內毒素血癥導致的全身炎癥反應綜合征病情。

    二、一氧化氮（NO）

    NO由機體組織細胞內一氧化氮合酶（NO synthase，NOS）催化L-精氨酸所生成。免疫細胞內的NOS主要分為兩種類型：原生型一氧化氮合酶（constitutive NO synthase，cNOS）和iNOS。cNOS在免疫細胞內存在的時間很短暫，僅為數(shù)分鐘，并且所生成NO量較少，而iNOS在細胞內存在的時間較長，且能合成的NO量遠多于cNOS。炎癥反應時，巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞受炎癥分子及介質刺激，表達大量的iNOS，并催化大量NO的產生。

    低劑量的NO是體內重要的血管舒張劑，參與機體微循環(huán)功能的調節(jié)。但在炎癥狀態(tài)下，iNOS高度表達，催化L-精氨酸轉化為L-胍氨酸，從而產生大量NO。作為氧自由基，NO能直接損傷線粒體的氧化呼吸功能，并損傷細胞DNA，造成細胞損傷[15]。內毒素血癥時，受內毒素及炎癥細胞因子如TNF、IL-1β等刺激，中性粒細胞、巨噬細胞等固有免疫細胞高表達iNOS，iNOS進一步催化大量NO的合成和釋放。一方面，NO具有擴張血管的作用，內毒素血癥所產生的大量NO造成機體血壓下降；另一方面，NO具有很強的細胞毒作用，NO與氧離子結合，形成毒性產物過氧亞硝基，造成組織細胞的損傷和凋亡。同時，NO影響機體的能量代謝，造成組織細胞的損傷。糖酵解是內毒素血癥組織氧代謝的主要方式，而過量NO可通過抑制磷酸甘油醛脫氫酶活性抑制糖酵解途徑，使能量產生受抑制，導致細胞能量代謝障礙。

    新近研究發(fā)現(xiàn)，在內毒素血癥發(fā)病過程中，抑制NO的合成能有效減輕多器官的功能損傷，并降低內毒素血癥的死亡率。

    三、TH1/TH17細胞反應

    新近研究發(fā)現(xiàn)，適應性細胞免疫反應如1型輔助性T細胞（TH1）、分泌IL-17的輔助性T細胞（TH17）也參與了內毒素血癥休克的發(fā)病機制。

    TH1、TH17等適應性免疫細胞的分化及功能調節(jié)等相關研究成為免疫學研究的熱點之一。幼稚T輔助細胞在IL-12等細胞因子刺激下向TH1細胞分化，并調節(jié)成熟TH1細胞的功能，如分泌INF-γ等。T-bet（T box expressed in T cells）是調節(jié)TH1分化及功能的關鍵轉錄因子，調控TH1細胞的功能表達及分泌INF-γ。一些細胞因子如IL-23、IL-21、IL-6等則能誘導幼稚T細胞向TH17細胞分化，并調節(jié)成熟TH17細胞的功能，如分泌IL-17等。RORγt（retinoic acid receptor related orphan receptor γt）是調節(jié)TH17分化及功能的關鍵轉錄因子，在TH17所介導的自身免疫性疾病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。TH1、TH17在很多免疫性疾病的病變組織中高表達，包括類風濕性關節(jié)炎、腦脊髓炎、炎癥性腸病等，能誘導炎癥部位免疫細胞、基質細胞等分泌TNF-α、IL-1β、IL-6等細胞因子和炎癥介質，造成機體組織的損傷，在免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

    內毒素血癥時，受內毒素刺激，巨噬細胞、樹突狀細胞等固有免疫細胞分泌大量的IL-12、IL-6、IL-23等細胞因子。經T細胞受體（T cell receptor，TCR）刺激，IL-12、IL-6、IL-23等細胞因子能誘導輔助性T細胞表達T-bet、RORγt等轉錄因子，誘導細胞向TH1、TH17細胞分化，分化的TH1、TH17細胞分泌大量的IFN-γ、IL-17等細胞因子，這些細胞因子不僅能直接損傷組織細胞，同時也能進一步誘導炎癥分子如TNF、iNOS及趨化因子等的表達，加重組織細胞的損傷。

    研究發(fā)現(xiàn)，內毒素血癥時，機體的適應性免疫反應，尤其是TH1、TH17細胞免疫反應被激活，并加重內毒素血癥的病情。而抑制TH1、TH17細胞反應，能有效防止內毒素血癥休克的發(fā)生。

    綜上所述，機體以中性粒細胞、巨噬細胞等為主的固有免疫細胞及以TH1、TH17等細胞為主的適應性免疫細胞功能紊亂在內毒素血癥發(fā)病中起著核心作用。研究證明，抑制機體中性粒細胞、巨噬細胞功能及異常TH1、TH17等細胞免疫反應，能有效地緩解內毒素血癥病情。

    目前，有關內毒素血癥導致機體多器官功能損傷及衰竭的研究很多，這些體內外研究大多集中在內毒素血癥所誘導的組織細胞的損傷和凋亡，及應用相關藥物治療對組織細胞的保護作用，涉及內毒素血癥發(fā)病機制，尤其是免疫學發(fā)病機制的研究報道尚較少，并且，這些實驗研究沒有針對性地抑制機體異常固有及適應性細胞免疫反應，療效也不盡如人意。深入研究內毒素血癥異常固有免疫反應的適應性TH細胞反應的調節(jié)機制，以達到有效地調節(jié)中性粒細胞、TH等細胞的激活及功能的效果，有利于深入探討內毒素血癥的免疫學發(fā)病機制，為內毒素血癥的治療尋找可能的靶點。