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    研究證實(shí)：半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，人類的精液質(zhì)量明顯下降，精子數(shù)量減少了一半。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明男性不育的發(fā)生率有增加趨勢(shì)，而相關(guān)基礎(chǔ)研究明顯滯后，從而引起了人們對(duì)男性生殖的憂慮，但同時(shí)也喚起了專業(yè)醫(yī)師極大的治療熱情。對(duì)于有明確病因的患者采用對(duì)癥治療的策略，而對(duì)于無(wú)明確病因的患者都面對(duì)眾多選擇。實(shí)際工作中出現(xiàn)了許多令人鼓舞的治療進(jìn)展，但同時(shí)也帶來(lái)了大量的問題，使男性不育的治療成為一個(gè)迫切需要規(guī)范和深入研究的問題。本文簡(jiǎn)要介紹一下男性不育的治療新策略。

    男性不育是多病因、多因素性疾病，對(duì)治療的反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異。采用現(xiàn)代的治療技術(shù)，幾乎可以使得所有的嚴(yán)重男性不育患者獲得后代，其中通過藥物或手術(shù)治療等常規(guī)辦法，可以使1/3～1/2的不育男性獲得配偶的自然妊娠與生育能力；對(duì)于那些常規(guī)治療無(wú)效的患者，可以采用輔助生殖技術(shù)解決生育。

    一、基本治療方法

    （一）充分關(guān)注常規(guī)辦法

    對(duì)于初次就診者，嘗試簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便的家庭內(nèi)治療，如規(guī)避不利因素、放松心情等，在家里嘗試自然懷孕。還可通過咨詢發(fā)現(xiàn)不育的潛在原因，采用改善不良飲食習(xí)慣和生活方式可以使患者恢復(fù)自然生育能力。同時(shí)，教給患者基本的生育常識(shí)、指導(dǎo)性生活、把握女性排卵期進(jìn)行性交等，均有助于受孕。自我調(diào)整精神心理因素（對(duì)生育能力有明顯的不良影響）也可以作為接受醫(yī)師綜合治療同時(shí)的輔助治療。

    （二）藥物治療

    針對(duì)男性不育的治療藥物種類很多，均為經(jīng)驗(yàn)性治療，目的是通過提高精子能量、參與精子的代謝過程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性、改善精子生存環(huán)境，以提高精子數(shù)量并增強(qiáng)精子活力。

    常用藥物：
    （1）抗雌激素：枸櫞酸氯米芬通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌激素對(duì)下丘腦和垂體的負(fù)反饋性抑制作用，促進(jìn)促性腺激素釋放激素（GnRH）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）分泌，啟動(dòng)和維持精子發(fā)生，改善精子計(jì)數(shù)、精子活力和精子形態(tài)，尤其是當(dāng)血清FSH、LH或睪酮低下或在正常范圍偏低時(shí)效果較好。
    （2）雄激素：小劑量雄激素治療可顯著改善少弱精子癥患者的精液量、精子密度、活動(dòng)力及存活率，提高果糖濃度，從而提高配偶的妊娠率。但一項(xiàng)對(duì)11個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究循證分析結(jié)果認(rèn)為，低劑量雄激素治療在精液質(zhì)量和妊娠率上與安慰劑或無(wú)治療對(duì)照組比較無(wú)差異，睪酮反跳療法也無(wú)差異且有不良反應(yīng)，認(rèn)為沒有足夠的證據(jù)支持可使用雄激素治療特發(fā)性男性不育癥。
    （3）促性腺激素及GnRH：由于促性腺激素及GnRH在精子發(fā)生中起重要作用，許多人探索使用FSH及GnRH等治療特發(fā)性少精子癥，但目前尚無(wú)結(jié)論性意見。預(yù)測(cè)FSH療效的具體標(biāo)準(zhǔn)，如生殖內(nèi)分泌激素水平、睪丸發(fā)育情況、FSH受體基因及其多態(tài)性等相關(guān)因素還需深入研究。
    （4）芳香化酶抑制劑：芳香化酶可以將睪酮及其他雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，后者可對(duì)GnRH具有負(fù)反饋性抑制作用，口服睪內(nèi)酯、阿那曲唑等芳香化酶抑制劑可以阻止此過程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，芳香化酶抑制劑可顯著改善精子發(fā)生，降低精漿雌二醇水平，提高睪酮濃度，使無(wú)精子癥的狗產(chǎn)生精子。
    （5）其他藥物：溴隱亭、血管舒緩素、己酮可可堿、葉酸、鋅制劑、α受體阻滯劑、甲狀腺素、類固醇激素、前列腺素合成酶抑制劑（吲哚美辛）、生長(zhǎng)激素、抗生素、多種維生素、中草藥等，均可能通過多種作用環(huán)節(jié)改善精液質(zhì)量，但療效有待評(píng)價(jià)。

    氧化應(yīng)激造成的精子膜損傷和DNA斷裂，可誘發(fā)精子功能障礙和形態(tài)異常，并最終導(dǎo)致男性不育，或?qū)е伦哟惓！Ｒ虼耍档脱趸瘧?yīng)激的抗氧化治療成為精子對(duì)抗氧化損傷的重要保護(hù)形式，具有抗氧化應(yīng)激作用的藥物，如左卡尼汀、輔酶Q10、谷胱甘肽、番茄紅素、生育酚等，已廣泛用于男性不育的治療。

    臨床上治療選擇藥物的主要依據(jù)是精液質(zhì)量分析結(jié)果，針對(duì)精子發(fā)生、成熟和獲能的多個(gè)環(huán)節(jié)，選擇3～4種藥物聯(lián)合應(yīng)用。根據(jù)精子生成周期，多數(shù)學(xué)者將療程確定為2～3個(gè)月，如果獲得了預(yù)期的治療效果，則可以繼續(xù)治療；反之則建議根據(jù)精液質(zhì)量復(fù)查結(jié)果調(diào)整治療方案。如果合理治療超過6個(gè)月無(wú)效，需選擇進(jìn)一步的治療措施，經(jīng)驗(yàn)性治療不應(yīng)該超過6～12個(gè)月。

    歐洲泌尿協(xié)會(huì)針對(duì)具體藥物治療效果，僅認(rèn)為氯米芬或他莫昔芬聯(lián)合十一酸睪酮有效。循證醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗(yàn)提示，單獨(dú)使用藥物的治療效果不佳。合理選擇藥物組合的綜合治療，1～2個(gè)療程可以使60%～80%患者的精液質(zhì)量有顯著性改善，但其配偶的妊娠率僅為30%左右。

    （三）手術(shù)治療

    手術(shù)治療目的是促進(jìn)精子發(fā)生（精索靜脈高位結(jié)扎手術(shù)、隱睪癥手術(shù)、垂體瘤手術(shù)等）、排放（輸精管吻合術(shù)、附睪-輸精管吻合、射精管切開等）和直接獲取精子（睪丸活檢、睪丸或附睪穿刺），是患者獲得自然生育的最后機(jī)會(huì)。

    1. 精索靜脈曲張手術(shù)：以往認(rèn)為，精索靜脈曲張伴有男性不育和精液質(zhì)量異常，同時(shí)基本排除其他影響因素，就是手術(shù)治療的適應(yīng)癥。精索靜脈曲張伴有男性不育者進(jìn)行手術(shù)后，可顯著降低精子DNA的氧化損傷，并增加精漿抗氧化能力。精索靜脈曲張高位結(jié)扎手術(shù)可以加強(qiáng)非梗阻性無(wú)精子癥和嚴(yán)重少精子癥患者的精子發(fā)生作用。但由于該病與男性不育的關(guān)系十分復(fù)雜，疾病進(jìn)展速度具有個(gè)體差異，是否需要治療及如何治療成為爭(zhēng)論熱點(diǎn)。

    2. 睪丸活檢：活檢常用方法包括開放活檢、細(xì)針穿刺、活檢槍等。但是睪丸活檢有創(chuàng)傷，且容易誘發(fā)免疫性不育。近年來(lái)，由于生殖內(nèi)分泌激素測(cè)定及精漿生化指標(biāo)的測(cè)定，有助于判斷睪丸功能狀態(tài)和生殖道阻塞情況，尤其是顯微受精技術(shù)的廣泛應(yīng)用，需行睪丸活檢的病例已寥寥無(wú)幾。

    3. 輸精管吻合及輸精管附睪吻合：傳統(tǒng)的輸精管吻合手術(shù)與顯微外科輸精管吻合術(shù)都已廣泛使用，是手術(shù)結(jié)扎輸精管患者生殖道復(fù)通的首選方法，其中輸精管顯微外科吻合術(shù)復(fù)通率可高達(dá)90%，但復(fù)孕率隨著結(jié)扎時(shí)間延長(zhǎng)而降低。近年來(lái)，輸精管附睪吻合顯微手術(shù)逐漸開展，但尚未普及，技術(shù)水平有待提高。

    4. 射精管梗阻（EDO）的診治：盡管EDO是罕見的，發(fā)生率5/370，但卻可以通過經(jīng)尿道切除射精管（TURED）手術(shù)治療。隨著經(jīng)直腸超聲及MRI的廣泛應(yīng)用，使得與不育相關(guān)的射精管異常更容易被發(fā)現(xiàn)和診斷。近年來(lái)，人們更加關(guān)注對(duì)部分性和功能性的EDO診斷。

    5. 直接獲取精子：盡管取精技術(shù)本身對(duì)輔助生殖技術(shù)治療成功率似乎沒有影響，但對(duì)非梗阻性無(wú)精子癥患者的理想獲取精子方法目前還缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)有的資料也難以得出確切的結(jié)論。目前的證據(jù)表明，顯微解剖睪丸精子抽?。∕D-TESE）比傳統(tǒng)的睪丸精子抽?。═ESE）的優(yōu)越性僅表現(xiàn)在唯支持細(xì)胞綜合征（SCO），可以發(fā)現(xiàn)灶狀的活躍生精區(qū)域；與細(xì)針睪丸抽吸（FNA）取精后的并發(fā)癥比較，MD-TESE似乎是最安全的技術(shù)。

    （四）輔助生殖技術(shù)成為最后保障

    人類輔助生殖技術(shù)是指通過對(duì)卵細(xì)胞、精子、受精卵、胚胎的操作處理，最終達(dá)到治療不育的系列技術(shù)，也稱為醫(yī)學(xué)助孕技術(shù)。其方法是創(chuàng)建便于精子與卵子會(huì)合的捷徑，或是建立有利于精卵結(jié)合的優(yōu)越環(huán)境。

    1. 精子體外處理技術(shù)：精子體外處理方法很多，每一種方法都有自己的優(yōu)缺點(diǎn)和相對(duì)嚴(yán)格的最佳適應(yīng)癥。常規(guī)技術(shù)包括精子篩選技術(shù)（稀釋與洗滌、精子泳動(dòng)、密度梯度離心）和精子代謝的體外生化刺激（咖啡因、茶堿、己酮可可堿、激肽釋放酶和2-脫氧腺苷）。精子體外處理可配合輔助生殖技術(shù)篩選精子，還可直接用于人工授精。

    某些精子盡管其外觀形態(tài)正常，但部分精子可能具有凋亡細(xì)胞特征，成為輔助生殖技術(shù)受精率低和著床率低的重要原因，而冷凍復(fù)蘇后誘發(fā)的精子凋亡也是造成精子質(zhì)量低下和輔助生殖技術(shù)失敗的重要原因。因此需要探索分子精子制備技術(shù)。利用磁活化細(xì)胞分離器（MACS）將死亡和凋亡精子分離，改善精液質(zhì)量和冷凍復(fù)蘇率，可能有助于提高輔助生殖技術(shù)治療成功率。

    2. 人工授精：治療性的人工授精（TDI），也稱為供精人工授精（AID），是最古老的男性不育治療措施。隨著輔助生殖技術(shù)和體外受精技術(shù)的廣泛開展，使得AID的需求量顯著下降，但AID仍然是治療某些男性不育的適當(dāng)方法，尤其是對(duì)于那些經(jīng)過多周期體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子顯微注射（IVF/ICSI）治療失敗，或睪丸操作也難以獲得精子的患者。

    宮腔內(nèi)人工授精（IUI）在男性不育的治療中有重要價(jià)值。Randall等發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)精液運(yùn)輸時(shí)間的患者仍然可以獲得良好的IUI治療結(jié)果，因此IUI允許患者在家庭內(nèi)收集精液，這極大地方便了患者并具有較大的隱私性，尤其適用于使用Gn-hCG治療的女性。對(duì)于特發(fā)性不育患者來(lái)說(shuō)，單次IUI的治療妊娠率與2次IUI無(wú)顯著差異；對(duì)于男性因素不育患者來(lái)說(shuō)，兩次IUI較單次IUI顯著增加妊娠率，分別為24.93%和11.34%。在治療男性因素不育癥時(shí)，與其他輔助生殖技術(shù)技術(shù)比較，盡管IUI的損傷小、費(fèi)用低，但其有效性還缺少系統(tǒng)和全面的客觀評(píng)估，難以有結(jié)論性意見。

    3. 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）與ICSI：IVF-ET與ICSI已被廣泛用于治療男性不育。盡管男性原因不育的夫婦體外受精率（49%）較那些女性原因的低（76%），但胚胎移植開始后，受孕率卻相似。青年體外受精患者發(fā)生較高比例的反復(fù)著床失敗與男性不育因素、ICSI低受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎較少有關(guān)。

    采用ICSI治療不育癥中仍然存在許多潛在問題，例如從遺傳學(xué)、方法學(xué)、生長(zhǎng)發(fā)育和臨床角度，優(yōu)良精子的選擇、注射技術(shù)的改進(jìn)、ICSI對(duì)受精和胚胎發(fā)育的影響及ICSI生育后代的健康問題等。相關(guān)研究報(bào)道不斷出現(xiàn)，需要不斷更新認(rèn)識(shí)，例如電鏡檢查精子超微結(jié)構(gòu)的結(jié)果與體外受精結(jié)果相關(guān)，并可以解釋某些輔助生殖技術(shù)失敗的原因；畸形精子癥通常不影響體外受精的主要觀察指標(biāo)，該類患者不需要進(jìn)行ICSI，但需要深入研究來(lái)明確不同的精子形態(tài)和生化參數(shù)在體外受精中的重要性；嚴(yán)重少弱畸形精子癥（OATZ）患者的冷凍保存精子ICSI妊娠率低（11.1%），而新鮮精液的妊娠率達(dá)到35.3%。隨著精液質(zhì)量的降低，受精和卵裂率、胚胎質(zhì)量、囊胚發(fā)育率均顯著減少，但臨床妊娠率和著床率與精液質(zhì)量關(guān)系不大，似乎精子質(zhì)量低下僅在很早期的階段（胚胎基因組活化前）對(duì)胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

    二、男性不育的治療原則

    1. 配偶年齡決定治療原則：女性年齡因素對(duì)生育潛能有較大影響。研究發(fā)現(xiàn)，年齡的增大是造成妊娠率降低的最主要因素，女性年齡的增加與流產(chǎn)發(fā)生率及胚胎染色體異常率的攀升關(guān)系密切。因此，對(duì)配偶年齡<30歲者，僅進(jìn)行基本的檢查和生育咨詢；30～35歲者，全面檢查和特別關(guān)注；>35歲者，即時(shí)進(jìn)行全面系統(tǒng)檢查，并積極尋求新技術(shù)幫助。

    2. 綜合治療與個(gè)體化原則：男性不育不是一種獨(dú)立疾病，它是由多種致病因素共同作用的結(jié)果，并存在明顯的個(gè)體差異。因此治療不育應(yīng)從病因入手，盡量做到治療個(gè)體化，并根據(jù)精子發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)采取綜合治療措施，包括藥物、手術(shù)和輔助生殖技術(shù)的綜合應(yīng)用。

    3. 經(jīng)驗(yàn)性治療廣泛使用：大部分男性不育無(wú)明確病因，多采用經(jīng)驗(yàn)治療，盡管缺乏循證醫(yī)學(xué)的驗(yàn)證，但幾乎所有患者都愿意采用非特異性的治療方法。

    4. 安全第一：不育癥一般不是一種致命性疾病，因此在選擇經(jīng)驗(yàn)性治療方法時(shí)，應(yīng)該盡量避免選擇毒性強(qiáng)或有嚴(yán)重副作用的藥物與治療手段，并避免對(duì)精子造成新的傷害。

    5. 循序漸進(jìn)地選擇治療措施，盡量爭(zhēng)取自然懷孕：由于輔助生殖技術(shù)潛在的遺傳危險(xiǎn)性，因此在選擇治療措施時(shí)，盡可能采用生活制度和習(xí)慣的調(diào)整、藥物或手術(shù)等方法來(lái)等待自然懷孕，首先嘗試簡(jiǎn)單、方便、無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)的方法進(jìn)行治療是明智的。只有那些久經(jīng)多種嘗試失敗，或經(jīng)過檢查認(rèn)為目前確實(shí)沒有有效的辦法后，才考慮選擇進(jìn)一步的治療措施，例如人工授精、體外受精或顯微授精等，并仍然遵循由簡(jiǎn)單到復(fù)雜的基本過程。

    6. 夫妻同治：夫婦間生育能力較強(qiáng)的一方可能部分代償對(duì)方低下的生育能力。如果夫婦雙方生育能力都有問題，則容易表現(xiàn)出明顯的不育。這可以解釋為什么在不育夫婦中經(jīng)常會(huì)雙方同時(shí)存在問題。因此，不能忽視對(duì)配偶的診治。