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　　近幾十年來，鉍劑已廣泛用于治療消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌(Hp)、預(yù)防和治療腹瀉，然而鉍劑在臨床應(yīng)用中的利弊爭議不斷，對于它的認(rèn)識及應(yīng)用也在不斷變化中。鉍劑被人體吸收后，主要分布于腎、腦、肝、脾和骨骼。對這些器官具有一定毒性作用，尤其在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)存在不合理用藥現(xiàn)象，故有潛在的用藥風(fēng)險。我們通過回顧性分析鉍劑的使用情況，提出其在臨床應(yīng)用的利弊，旨在警示臨床用藥應(yīng)該特別注意其安全性，特別要注意“適應(yīng)癥、劑量和療程”三大問題，避免不良事件的發(fā)生。

　　一、鉍劑應(yīng)用的發(fā)展歷程

　　鉍劑應(yīng)用于臨床已有200多年的歷史，目前最常用的鉍劑為構(gòu)椽酸鉍鉀、膠體果膠鉍和次水楊酸鉍。20世紀(jì)70年代鉍劑主要在澳大利亞和法國使用。在澳大利亞，次沒食子酸鉍用于結(jié)腸造屢患者的糞便除臭。在法國，鉍鹽廣泛用于多種胃腸疾病的治療。20世紀(jì)70年代，法國、澳大利亞、巴西等國家陸續(xù)開始報道服用鉍劑后引發(fā)的鉍性腦病，尤其是1972-1977年法國曾大劑量及長期使用鉍劑導(dǎo)致致命性腦病的流行。此后鉍劑的使用引起了恐慌和重視，并逐漸淡出臨床。自從1985年Marshall報道了鉍劑可以殺滅Hp以來，鉍劑的大量應(yīng)用卷土重來。在根除Hp的治療中，鉍劑作為四聯(lián)療法中的一員，在業(yè)界已達(dá)成了共識。與此同時，其引發(fā)的相關(guān)不良反應(yīng)也有許多個案報道。

　　二、鉍劑的作用機(jī)制

　　鉍劑對胃豁膜的作用日前尚無權(quán)威性的解釋，一般的觀點(diǎn)認(rèn)為可能有以下作用。

　　1.生理保護(hù)作用:口服后水溶性的膠狀鉍在胃酸作用下成為不溶性沉淀，并與潰瘍表面或炎癥部位的蛋白質(zhì)結(jié)合形成一層保護(hù)膜，加強(qiáng)胃豁膜屏障。

　　2.細(xì)胞保護(hù)作用:通過增加豁膜細(xì)胞前列腺素合成，進(jìn)而提高豁液質(zhì)量、刺激碳酸氫鹽分泌、改善胃豁膜血流、促進(jìn)上皮再生。

　　3.鉍劑可進(jìn)入并聚集于Hp菌體，使之發(fā)生不規(guī)則收縮，菌膜破裂，最終殺滅導(dǎo)致胃豁膜炎癥、潰瘍生成與復(fù)發(fā)的HPo

　　4.還可能與胃蛋白酶發(fā)生鰲合作用而使其失活。

　　三、鉍劑的應(yīng)用現(xiàn)狀

　　目前鉍劑主要應(yīng)用于根除Hp的治療，但對其具體如何應(yīng)用仍存在爭議。由于文化差異及社會經(jīng)濟(jì)狀況的不同，我國日前Hp的感染率為40%～85%，平均為59%。我國的一項多中心研究顯示，對甲硝哩和克拉霉素的平均耐藥率已達(dá)到75.6%和27.6%，經(jīng)典三聯(lián)療法的根除率已低于80%，因此探索新的一線根除方案已成為臨床工作的當(dāng)務(wù)之急。有研究認(rèn)為大劑量和長期使用鉍劑可引起神經(jīng)毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)，西方許多發(fā)達(dá)國家已經(jīng)明令禁止鉍劑的臨床應(yīng)用。日前國外多項研究推薦已經(jīng)典四聯(lián)方案、含唆諾酮方案、序貫方案和不含鉍劑的四聯(lián)方案取代經(jīng)典三聯(lián)療法以提高Hp根除療效，但其在我國的應(yīng)用效果和安全性未能達(dá)成一致共識。在我國，含鉍劑的四聯(lián)療法在2007年廬山共識僅推薦作為二線方案。

　　四、鉍劑應(yīng)用引發(fā)的思考

　　(一)“優(yōu)”

　　由于抗菌藥物耐藥性的增高，鉍劑在根除Hp的四聯(lián)療法中的作用越來越得到重視，并部分推薦作為一線應(yīng)用。對于慢性活動性胃炎及消化性潰瘍，一般以飲食控制和選用HZ受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、抗膽堿能藥物、黍占膜保護(hù)劑等治療，這些藥物使患者癥狀可獲暫時緩解，但對于Hp的清除無幫助。

　　國內(nèi)有資料顯示，選取120例患者隨機(jī)分為7d不含鉍劑三聯(lián)組、7d含鉍劑四聯(lián)組和2周含鉍劑四聯(lián)組進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2周四聯(lián)組的意向性治療分析(ITT)和符合方案集(PP)Hp根除率均顯著高于其他兩組，分別為90.0%和94.7%。

　　一項來自韓國的研究顯示，含鉍劑的四聯(lián)療法比經(jīng)典三聯(lián)療法在根除Hp上療效更顯著，根除率為80%，而后者根除率僅為55%，并且14d療程優(yōu)于7d療程。因此當(dāng)經(jīng)典的三聯(lián)療法失敗時，推薦以含鉍劑的四聯(lián)療法作為根除Hp的二線治療方案。

　　Megraud等通過74例十二指腸球潰瘍患者參與的一項多中心隨機(jī)對照研究，考察了雷尼替丁、構(gòu)椽酸鉍鉀及克拉霉素三者合用在體內(nèi)是否具有相似的效應(yīng)。將患者分為接受雷尼替丁、構(gòu)椽酸鉍鉀和克拉霉素治療組和奧美拉哩+克拉霉素治療組。在治療前和治療2周后，取胃內(nèi)的Hp進(jìn)行培養(yǎng)，并進(jìn)行克拉霉素敏感性試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷尼替丁+構(gòu)椽酸鉍鉀+克拉霉素合用組Hp的根除率為88.7%，而奧美拉哩+克拉霉素組為52.7%;而克拉霉素耐藥的Hp比例在兩組分別為6%和27%。提示雷尼替丁和構(gòu)椽酸鉍鉀合用可降低Hp對克拉霉素的耐藥性。

　　(二)“憂”

　　鉍劑的應(yīng)用確實(shí)在臨床上解決了部分問題。然而，從20世紀(jì)70年代起，對于其引發(fā)的不良反應(yīng)直到現(xiàn)在仍相繼有個案報道。服用常規(guī)劑量的鉍劑，體內(nèi)鉍的含量較低，出現(xiàn)毒性作用的可能性較小，但也有可能出現(xiàn)肝和腎損傷、皮膚風(fēng)疹、皮炎等不良反應(yīng)。大劑量應(yīng)用鉍劑可引起不可逆的椎體外系損傷及腎衰竭。更重要的是重金屬鉍對腦部和腎臟的損害尚未引起相關(guān)?？频闹匾?，相對應(yīng)的檢查也屬空白，所以對長期及重復(fù)使用鉍劑的患者，應(yīng)注意體內(nèi)鉍的蓄積所存在的潛在風(fēng)險。

　　1.神經(jīng)系統(tǒng):鉍性腦病最早是1973年在澳大利亞首先發(fā)現(xiàn)，后來在法國和西歐也陸續(xù)有報道。1979年，法國已有945例鉍性腦病的報告，其中72例死亡。在澳大利亞，已有超過1000例的鉍性腦病報道。法國和澳大利亞的數(shù)據(jù)評價顯示，大劑量(金屬鉍攝入>1.5g/d)、長期使用時(數(shù)月到數(shù)年)必須注意鉍中毒的發(fā)生風(fēng)險。鉍中毒腦病的血鉍水平為100ug/L，達(dá)到50一100},g/L時應(yīng)高度警惕。1990年曾報道過1例患有慢性腎衰竭患者在服用常規(guī)治療劑量鉍劑后引發(fā)的鉍性腦病。

　　2.消化系統(tǒng):服用鉍劑期間，口中可能帶有氨味，有時出現(xiàn)黑色絨毛狀舌苔。其他的胃腸道不良反應(yīng)為腹瀉、便鉍、糞便為灰黑色，易于上消化道出血的黑便相混淆。停藥后可消失。

　　3.泌尿系統(tǒng):鉍主要在十二指腸、空腸和回腸吸收，進(jìn)入血液循環(huán)后，經(jīng)腎臟排出體外。使用常規(guī)用量(480mg/d)鉍劑4周時血藥濃度為7.0ug/L，每天經(jīng)腎排泄率為2.6%，停藥60d后尿中鉍濃度才能恢復(fù)到用藥前水平，長期服用可造成腎衰竭。1992年Lancet曾報道過量應(yīng)用鉍劑引發(fā)的急性腎衰竭，再次引起了人們對于鉍劑的重視。

　　4.骨骼肌肉系統(tǒng):骨骼的不良反應(yīng)常發(fā)生在不同部位，與骨內(nèi)鉍的濃度過高有關(guān)。較常見的是與鉍性腦病相關(guān)的骨關(guān)節(jié)病，常以單側(cè)或雙側(cè)肩痛為先兆癥狀，發(fā)生率約占腦病的3.0%。

　　5.藥物間的相互作用:膠體次構(gòu)椽酸鉍是氫氧化鉍和構(gòu)椽酸的絡(luò)合鹽，這種大分子在水溶液或堿性溶液中呈膠體狀態(tài)，在酸性環(huán)境下(pH<5)失去穩(wěn)定性。Spenard等通過36例健康受試者參與的一個隨機(jī)對照試驗(yàn)，考察了奧美拉哩對“三合一”膠囊(檸檬酸二鉀鉍140mg+甲硝哩125mg+鹽酸四環(huán)素125mg)中鉍的生物利用度的影響，同樣用實(shí)驗(yàn)證明了PPI制劑能增加鉍的吸收。因此，臨床上要警惕PPI制劑促進(jìn)鉍的吸收可能帶來的危害，聯(lián)合用藥要謹(jǐn)慎。不難發(fā)現(xiàn)在各種臨床藥物手冊里均提到:抑酸劑可增加鉍劑吸收入血，不宜與鉍劑同時服用。

    對于現(xiàn)階段基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)如何合理用藥，我們建議:鉍劑適用于與抗菌藥物、抑酸藥等聯(lián)合應(yīng)用，作為根除Hp的補(bǔ)救治療，而不宜作為一線方案推出，更不提倡單獨(dú)作為豁膜保護(hù)劑使用。對本藥過敏者、嚴(yán)重腎功能不全者、孕婦應(yīng)予以禁忌。為減少和避免藥物的不良反應(yīng)，用藥前應(yīng)注意仔細(xì)詢問患者病史，根據(jù)患者個體體質(zhì)差別、精神因素、對藥物的耐受性及病情合理配伍用藥，如無特殊需要一般不宜超過常規(guī)用量和延長療程，對于哺乳期的婦女，應(yīng)該暫停哺乳。此外，對阿司匹林、水楊酸鹽藥物過敏者及體溫升高的患者不宜服用鉍劑。低鈉、低血糖、持續(xù)24 h以上的腹瀉、肝腎功能不全的患者都應(yīng)遵醫(yī)囑慎用。鉍劑的服用在24 h內(nèi)不應(yīng)超過4次，連續(xù)用藥不得超過8周，在根除Hp治療中，不宜超過3周。此外，因鉍劑與四環(huán)素、丙磺舒、甲氨蝶吟、華法林等藥物有相互作用，不宜合用。