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    來自法國的研究人員發(fā)現(xiàn)缺失一種叫做 CTPS1 的酶是一種人類免疫缺陷病的基礎(chǔ)，由此闡明了代謝在人類免疫反應中的作用，并為治療白血病一類的疾病指明了途徑。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。

    淋巴細胞是一類在對抗病毒及細菌等微生物中起重要作用的免疫細胞。T細胞和B細胞是淋巴細胞的兩種主要類型，當存在微生物抗原分子時，這些細胞會經(jīng)歷一系列的分子轉(zhuǎn)變誘導激活狀態(tài)。這種反應是由細胞表面的抗原受體所驅(qū)動，促成了快速的細胞增殖及增強的免疫保護。在這些情況下的細胞增殖取決于代謝適應，其使得免疫細胞能夠合成出細胞分裂所需的 DNA 和 RNA 分子。在這篇文章中，Martin等將增殖淋巴細胞的這種代謝需求與一種新的免疫缺陷疾病聯(lián)系起來。

    作者們對來自幾個無親緣關(guān)系的家庭，出生時或非常年幼時即形成了一種嚴重免疫缺陷的孩子展開了研究。這些患者表現(xiàn)出嚴重的持續(xù)的病毒或細菌感染。免疫學調(diào)查使得研究人員認為這些患者有可能是罹患了一種淋巴細胞功能受損的遺傳學免疫缺陷疾病。

    通過測序受累兒童的 DNA 發(fā)現(xiàn)他們都攜帶了 CTPS1 突變，導致了患者淋巴細胞中缺失 CTPS1 酶。 CTPS1 是哺乳動物中兩種形式的 CTP 合成酶之一（另一種為 CTPS2 ）；這兩種酶促使生成了 CTP—— DNA 、RNA 和磷脂代謝所需的一種前體。

    研究人員證實正常的淋巴細胞表達 CTPS1 和 CTPS2 ：在淋巴細胞激活之前 CTPS1 呈低水平表達，而在激活淋巴細胞之中 CTPS1 表達顯著增高； CTPS2 則在非活化的淋巴細胞中呈高水平表達。分析來自 CTPS1 缺陷患者的T細胞和B細胞表明，在沒有外源微生物激活的情況下這些細胞的分化不受突變的影響，抗原受體**激發(fā)的直接分子改變也不影響。

    然而在受到抗原受體**后細胞的 DNA 合成及增殖能力嚴重受損，CTP 的細胞內(nèi)水平也極低。當在正常淋巴細胞中人為減少 CTPS1 表達，或采用 CTPS 酶抑制劑抑制它們的活性時可以再現(xiàn)出這些缺陷。與之相反，借助逆轉(zhuǎn)錄病毒介導基因轉(zhuǎn)移將 CTPS1 導入到 CTPS1 缺陷患者細胞中，或是將CTP添加到細胞培養(yǎng)基中則可以糾正這些缺陷。

    這些結(jié)果表明 CTPS1 和它的產(chǎn)物 CTP 是抗原誘導激活過程中淋巴細胞有力增殖的必要條件，進而闡明了快速的代謝適應對于適當免疫的重要性。缺失 CTPS1 ，抗原**的淋巴細胞無法生成充分數(shù)量的 CTP，導致了 DNA 合成和細胞增殖缺陷。這些缺陷很大程度上解釋了為什么 CTPS1 缺陷兒童會形成致命性的病毒和細菌感染。

    新研究闡明了 CTPS1 通過維持免疫反應過程中激活淋巴細胞的增殖，在免疫系統(tǒng)中起著重要且特異的作用。 CTPS1 有可能是特異性抑制淋巴細胞激活的免疫抑制藥物一種潛在的治療靶點。