PNAS：解開1918年流感大流行的奧秘
由美國亞利桑那大學(xué)Michael Worobey帶領(lǐng)的一項研究，對過去一個世紀(jì)里世界上兩個最重要的生物醫(yī)學(xué)謎團(tuán)——1918年流感病毒大流行的起源及其非常罕見的嚴(yán)重程度——提供了最確切的答案。1918年流感大流行曾經(jīng)造成全世界約10億人感染，約5000萬人死亡。
Worobey的這一研究結(jié)果，刊登在2014年4月28日的《PNAS》雜志，不僅闡明了災(zāi)難性的19**流行，而且還指出，人們在兒童期間接觸的流感病毒類型，可以預(yù)測他們對將來菌株的易感性如何，這可以給疫苗接種策略、流行病預(yù)防和準(zhǔn)備提供信息。
亞利桑那大學(xué)生態(tài)學(xué)和進(jìn)化生物學(xué)系教授Worobey指出：“自1918年流感大流行以來，它一直是一個謎，病毒來自哪里？為什么它如此嚴(yán)重？特別是，為什么它會殺死青壯年期的年輕人？這一直都是一個巨大的問題，這場災(zāi)難的原因是什么，我們是否應(yīng)該預(yù)測相同的事情發(fā)生在明天。”
Worobey及同事開發(fā)了一種空前精確的分子時鐘方法，并用其來重建1918年大流行H1N1甲型流感病毒（IAV）、典型的豬流感病毒H1N1、疫情后期1918年到1957年間的季節(jié)性H1N1病毒譜系的起源。令人驚訝的是，他們沒有發(fā)現(xiàn)1918病毒起源假說（該假說直接躍至鳥類）的任何證據(jù)，也沒有涉及現(xiàn)有人類和豬流感病毒株之間的基因交換。相反，研究結(jié)果表明，1918年大流行病毒起源于1918年前不久，當(dāng)時一個人類H1病毒（推斷出現(xiàn)在1907年之前）獲得了鳥類N1神經(jīng)氨酸苷酶和內(nèi)部蛋白質(zhì)基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，由此產(chǎn)生的大流行病毒直接跳到了豬，但是在約1922年在人類中很可能被一個帶有抗原性不同的H1的重組取代。
Worobey稱：“這聽起來像一個最普通的小細(xì)節(jié)，但是它可能就是那塊缺少的拼圖。一旦你有了這條線索，自1918年以來出現(xiàn)的許多其他線索就逐漸被理解。”
如果這些人已經(jīng)接觸H1病毒，這就可以解釋與那些29歲以下死亡的人相比，為什么在1918年他們經(jīng)歷了低得多的死亡率。
IAV通常會殺死嬰兒和老年人，但是大流感病毒卻造成了20到40歲人群的廣泛死亡率，主要是繼發(fā)性細(xì)菌感染，尤其是肺炎。作者認(rèn)為，這可能是因為出生于1880到1900年間的許多年輕人，在其童年期間接觸了一種不同的H3N8病毒，這種病毒具有區(qū)別于H1N1病毒兩種主要抗原蛋白的表面蛋白，其可能在1889年到1900年之間流傳。
諸多證據(jù)表明，這一個群體在1918年可能特別易受嚴(yán)重疾病的影響，而大多數(shù)早于或晚于1800年到1900年之間出生的人，由于在兒童期間接觸N1和/或H1相關(guān)抗原，因此擁有對1918年的H1N1流感病毒的部分防護(hù)能力。
作者推測，長期的保護(hù)，例如，1918年在老年人中卻具有令人困惑的較低死亡率，他們可能在兒童時期接觸了H1N1樣病毒，可能是病毒HA蛋白相對緩慢進(jìn)化區(qū)域的免疫應(yīng)答介導(dǎo)了這種低死亡率。
Worobey解釋說：“想象一個鑲嵌著棒棒糖的足球。棒棒糖的糖部分就是HA蛋白的球狀部分，這是目前流感病毒最有效的部分，我們的免疫系統(tǒng)能夠針對它們產(chǎn)生抗體。如果抗體覆蓋所有的棒棒糖頭部，病毒就無法感染我們。”代表棒棒糖莖干部分的蛋白質(zhì)部分，較少暴露于免疫系統(tǒng)的響應(yīng)。
Worobey說：“結(jié)合HA莖干的抗體不可能完全預(yù)防感染，但是它們足以防止病毒盡可能多的繁殖，從而保護(hù)你免受嚴(yán)重疾病和死亡。”
“但是如果一個人攜帶直接針對H3蛋白的抗體，他在面臨鑲嵌H1蛋白質(zhì)的流感病毒時將表現(xiàn)良好。我們認(rèn)為，是這種錯配導(dǎo)致了1918年大流行期間恰巧處于20幾歲年齡的人群中發(fā)生的高死亡率。”
作者認(rèn)為，模擬兒童初期接觸不同流感病毒變種所帶來的保護(hù)能力的免疫策略，可能大大減少由于季節(jié)性和新型IAV病毒株所導(dǎo)致的死亡率。
Worobey稱，這一新觀點并不僅僅適用于19**流行，也可能解釋季節(jié)性流感死亡率的模式，以及高致病性禽來源H5N1的神秘死亡率模式。H5N1在年輕人中引起較高的死亡率，H7N9在老年人引起較高的死亡率。在這兩種情況下，較易受影響的年齡組群在最初（如兒童期）接觸了帶有錯配HA的病毒，并遭受與1918年面臨錯配病毒的年輕人一樣的嚴(yán)重后果。
Worobey指出：“我們的研究需要各種過去很難解釋的觀察結(jié)果，將它們放到一條邏輯鏈中，能夠解釋過去200年的許多流感死亡率模式。我們現(xiàn)在需要做的是，嘗試驗證這些假說，確定其中的確切機制，然后直接運用這些知識，更好地阻止人們死于季節(jié)性流感和未來的大流行病毒株。”
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