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　　心力衰竭，路途漫漫，走到了今天。過去的一頁已成功地翻過，走出了“強心、利尿、擴血管”心衰常規(guī)治療的誤區(qū)。今天，生物學治療的新紀元已延續(xù)了10余年。未來，路在何方？藥物治療遭遇瓶頸？非藥物治療，如左心室輔助裝置發(fā)展迅速。但，僅局限于終末期的人群。這，就是我們面臨的今天。
 

一、里程碑式的進展已延續(xù)了10余年

今天的重大突破：（1）心肌重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的基本機制；（2）神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑是治療的基礎，能延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。從而使心衰進入了生物學治療的新紀元。這一里程碑式治療概念的轉(zhuǎn)變，在21世紀初的各國指南中，均已得到了確認。而且，在過去十年中，臨床試驗心衰死亡率已降低了46%。這十余年來，我們必須認識到以下幾點：

1．不是所有的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑都有益于慢性心衰
心衰時，有多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子的激活，例如去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素、利鈉肽、腫瘤壞死因子等，在心衰患者中均有循環(huán)水平或組織水平的升高。
1984年Cohn等的研究表明心衰患者血去甲腎上腺素的水平與心衰死亡率正相關(guān)。1987年應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心衰的臨床試驗CONSENSUS，不同于以往應用正性肌力藥和血管擴張劑治療的試驗，成功地降低了27%的心衰病死率，奠定了神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療心衰的基礎，至今已20余年。
然而，在這一時期有關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌、細胞因子拮抗劑的臨床試驗屢告失敗。包括ACEI+中性內(nèi)肽酶（NEP）抑制劑的OVERTURE試驗，非選擇性和選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑的ENABLEl/ENABLE2、EARTH試驗，腫瘤壞死因子儀（TNF-oL）拮抗劑的試驗RENAISSANCE、RECOVER、RF,NFWAT試驗，以及ATTACH試驗，更因其對治療組死亡率和病殘率的不良影響，而提前終止。究其失敗原因可能有：選擇了不合適的人群；藥物的毒性及劑量不合適；血管過度擴張誘發(fā)低血壓、鈉水潴留等。2010年美國心臟病學學院（ACC）公布的**RE試驗則表明腎素直接抑制劑無助于防止心肌梗死后的左心室重構(gòu)。
但是ACEI和B受體阻滯劑卻仍然屹立，也說明了腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）通路在心衰發(fā)生發(fā)展中的重要性。另外，醛固酮受體拮抗劑除RALES試驗[紐約心功能分級（NYHA）Ⅲ、Ⅳ級患者]和EPHESUS試驗（急性心肌梗死后心衰患者）獲得成功外，2010年美國心臟協(xié)會（AHA）公布的EMPHASIS-HF試驗更使NYHAⅡ級的心衰患者病死率降低。

2．當前我們必須把握神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的新點、亮點、實踐要點
從經(jīng)驗醫(yī)學到循證醫(yī)學繼以指南的發(fā)表，使醫(yī)學臨床實踐向前邁進了一大步。因而，今天的國際指南均強調(diào)——必須遵循“指南指導下的醫(yī)學治療”（guidelinedirectedmedicaltherapy）。由于循證醫(yī)學證據(jù)的積累，各種神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的地位有升有降，臨床實踐的細節(jié)也或多或少有些改變。
所有慢性心衰患者均必須應用的3種藥物（有禁忌證患者除外）：ACEI（CONSENSUS，SOLVD試驗提供了證據(jù)），B受體阻滯劑（CIBISⅡ，MERIT-HF，CORPERNICUS試驗提供了證據(jù)），以及醛固酮受體拮抗劑（RALES，EPHESUS，EMPHASIS試驗提供了證據(jù)）。
突出了β受體阻滯劑的優(yōu)越性。β受體阻滯劑改善心肌重構(gòu)優(yōu)于ACEI。β受體阻滯劑是唯一的能減少猝死的心血管藥物，且可早期、顯著地降低總死亡率。另外，β受體阻滯劑與很多藥物均有協(xié)同作用。如ACEI+β受體阻滯劑患者病死率為24%，而單用ACEI患者病死率為36%。RALES試驗顯示，醛固酮受體拮抗劑加用B受體阻滯劑病死率為27%，而單用醛固酮受體拮抗劑的患者病死率為58%。介入治療的隨機對照試驗-CARE試驗顯示加用p受體阻滯劑可減低患者的病死率。
低劑量ACEI加β受體阻滯劑較單純增加ACEI劑量在改善心衰患者癥狀和降低死亡風險方面效果更為顯著。而且，有關(guān)β受體阻滯劑的臨床試驗中，大多數(shù)并未采用高劑量ACEI。因而，近年來的心衰指南均強調(diào)一旦確診為收縮性心衰，應盡早聯(lián)用β受體阻滯劑和ACEI。

3．血管緊張素受體拮抗劑（ARB）不再是一線推薦藥物
臨床試驗表明，ACEI加螺內(nèi)酯（MRA）能顯著降低心衰患者總病死率，而ACEI加ARB則不能。因而心衰指南已將ARB列為“效益較少肯定”（lesscertainbenefit）的藥物。
ARB與ACEI的臨床試驗從未表明ARB的臨床療效優(yōu)于ACEI，最多不亞于ACEI（VALIANT、ONTARGET試驗），或不能耐受ACEI患者，換用ARB有效（CHARM-alt試驗）。更有次于ACEI者（ELITE-Ⅱ、OPTIMAL試驗）。二者合用時，效益未見增加，而副作用，如低血壓、眩暈、腎功能損害、高血鉀等的發(fā)生率卻增加（VALIANT、ONTARGET試驗）。HEAAL試驗比較了洛沙坦50mg與150mg，大劑量組心衰患者住院危險較低，但兩組病死率差異無統(tǒng)計學意義。
當前的指南僅推薦ARB應用于因咳嗽不能耐受ACEI者，但如因低血壓、腎功能損害、高血鉀則不宜換用，另外推薦應用于不能耐受MRA者。

4．臨床實踐要點
（1）ACEI、ARB入選患者，腎功能必須正常（肌酐≤221μmol/L或≤2.5mg/dl，或eGFR≥30ml/min·1.73m2），血鉀正常。并定期檢測。
（2）β受體阻滯劑：強調(diào)β階段早期應用；認識到長期治療的生物學效應；逐步滴定劑量，達到目標心律。
（3）MRA：應權(quán)衡其降低心衰死亡與住院的益處和致命性高鉀血癥的危險。因自RALES試驗公布以后，心衰患者住院期間，高鉀血癥的病死率增加了6倍。為防止高鉀血癥，MRA必需與襻利尿合用，停用鉀鹽，ACEI可減量，應用小劑量螺內(nèi)酯10-20mg每天一次或隔日一次。

5．ACEI、ARB和MRA三者禁止聯(lián)用，因其會增加腎損害和高鉀血癥的危險

6．不推薦應用腎素直接抑制劑

　　二、急性心衰≠慢性心衰

急性心衰的定義尚不統(tǒng)一，但都強調(diào)了“急、危、重”，就是指急性起病、迅速惡化、嚴重的心衰癥狀和體征，是致命性的情況，需急癥處理。

迄今為止，神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療急性心衰的臨床試驗均顯示其治療效果不佳。根據(jù)N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平指導治療的PRIMA試驗（2010ACC會議）和NorthStar研究（2011ACC會議），結(jié)果顯示其均未能改善預后。2010年ACC會議公布的Nesiritide治療急性心衰的ASCEND-HF試驗，患者共7141例，30d時病死和再住院率與安慰劑組差異均無統(tǒng)計學意義，且顯著增加低血壓發(fā)生率（26.6%：15.3%，P＜0.01）。其他利鈉肽治療急性心衰的試驗，有的結(jié)果提示其對腎臟有損害，其對病死率的影響尚不明。

關(guān)于慢性心衰惡化加重的臨床試驗結(jié)果提示加壓素受體拮抗劑僅能改善低鈉血癥。最新的2013美國心衰指南，僅將加壓素受體拮抗劑作為Ⅱb類推薦，短期應用于心衰伴高容量及嚴重低鈉血癥患者。

我們必須明確，正如Braunwald和Bristow所指出的，急性心衰不同于慢性心衰，神經(jīng)內(nèi)分泌的激活是適應性的（adaptive）。急性心衰的治療靶點應是糾正嚴重、致命性的血液動力學紊亂，以爭取時間得以進行長期治療，或糾正誘發(fā)急性心衰的根本原因。2012ESC心衰指南指出雖然不像慢性心衰有循證醫(yī)學的證據(jù)，但治療急性心衰的關(guān)鍵藥物應是“氧氣、利尿劑和血管擴張劑，應選擇性地應用阿片類、正性肌力藥，一般不需要機械性循環(huán)支持”。雖然2012AHA會議報道的RELAX-AHF臨床試驗中全因死亡率和心血管死亡率均明顯降低，為AHF治療提供了新的希望，但2013ACCF/AHA心衰指南并未提及。

急性心衰可分為兩大類，即有肺淤血不伴休克者和伴有低血壓、低灌注或休克者。

第一類情況可應用：（1）靜注速尿；（2）如血氧飽和度＜90%、動脈血氧分壓（Pa02）＜60mmHg，可輸入高流量氧氣；（3）可應用低分子肝素以預防血栓栓塞；（4）如有肺水腫或呼吸＞20次/min，可應用無創(chuàng)性通氣，如氣道正壓通氣（CPAP），但如收縮壓＜85mmHg則不能應用；（5）如患者焦慮不安，可予靜注阿片類，但需監(jiān)測呼吸；（6）如收縮壓＞110mmHg，可予靜滴硝酸酯類藥物；（7）如收縮壓＞110mmHg，且不伴重度瓣膜狹窄，可予靜脈滴注硝普鈉，急性心肌梗死時慎用；（8）強調(diào)不推薦應用正性肌力藥，除非患者血壓低于85mmHg。

第二類情況可應用：（1）如低血壓與房性或室性心律失常有關(guān)，可予電復律；（2）收縮壓＜85mmHg者，可予靜脈滴注正性肌力藥多巴酚丁胺；洋地黃并無治療急性心衰的指征，除非為心房顫動并發(fā)快速室率；2012年歐洲心臟病協(xié)會年會時專家們認為，目前的臨床醫(yī)師對于急性心衰，正性肌力藥應用過多，擴血管藥應用偏少；而國內(nèi)還有醫(yī)師錯誤地將西地蘭作為首選藥物；（3）如應用正性肌力藥后，仍有重度低灌注，而病因又為可逆性，可短期應用機械循環(huán)支持以過渡至恢復；（4）如低灌注與β受體阻滯劑有關(guān)，可用左西孟坦或磷酸二酯酶抑制劑以逆轉(zhuǎn)β受體阻滯劑效應；（5）心源性休克患者可用升壓藥多巴胺或去甲腎上腺素；（6）病情迅速惡化者，可予短期機械循環(huán)支持。

　　三、舒張性心衰診斷的新認識

舒張性心衰又稱左心室射血分數(shù)（LVEF）正常的心衰。其診斷標準除了有心衰的癥狀、體征、LVEF正常（≥45%）以外，還強調(diào)了心臟結(jié)構(gòu)的變化，即“左心腔大小正常；左心室肥厚、左心房擴大”。至于超聲心動圖有無左心室舒張功能異常的證據(jù)，目前并不強調(diào)。因為迄今為止，沒有一個超聲心動圖的參數(shù)足夠精確、重復性好、能獨立診斷舒張功能不全。另外，排除診斷也非常重要，即“超聲心動圖檢查需無心瓣膜疾病，并可排除心包疾病、肥厚型心肌病或限制型（浸潤性）心肌病等”。

目前最常見的誤區(qū)是——凡LVEF正常的心衰，都一律診斷為舒張性心衰。例如瓣膜反流性疾病，雖LVEF正常，但左心室早就明顯擴大，根本不屬于舒張性心衰。所以，排除心瓣膜疾病特別重要。

　　四、高血壓心力衰竭

積極控制高血壓可使高血壓心力衰竭的發(fā)生率降低55%，亦可降低病死率。高血壓合并左心室肥厚和心肌間質(zhì)纖維化，是舒張性心衰最常見的病因。多見于老年女性、糖尿病患者，且患者常伴有冠狀動脈疾病或心房顫動。有關(guān)舒張性心衰的臨床試驗均為陰性。治療應著重控制血壓、心律和心律，以及應用利尿劑緩解癥狀。

高血壓合并收縮性心衰，降壓應避免使用α受體阻滯劑、莫索尼定以及負性肌力作用的鈣拮抗劑（地爾硫革，維拉帕米），但氨氯地平、非洛地平可以應用。

五、非藥物治療的進展

1．心臟再同步化治療：最近，美國、歐洲都更新了心臟再同步化治療的指南擴大了其適應癥，從NYHAⅢ、Ⅳ級擴展至Ⅱ級（MADIT-CRT、REVERSE和RAFT試驗均支持）。但對QRS波的要求則更為嚴格，須伴有左束支傳導阻滯，如不伴左束支傳導阻滯，則QRS時間應≥150ms。

2．左心室輔助裝置治療：左心室輔助裝置治療發(fā)展非常迅速。第一代系搏動性血流，第二代系持續(xù)性血流，第三代HVAD系持續(xù)性血流離心泵。左心室輔助裝置重量約250g，容量＞50ml，但每分流量可達10L，可直接置人左心室心包腔內(nèi)。

左心室輔助裝置治療可使等待心臟移植患者的病死率降低10%-15%。左心室輔助裝置治療與心臟移植術(shù)中期預后相同。對進行性心衰患者，左心室輔助裝置治療可作為心臟移植前的橋梁。

六、未來，路在何方？

藥物治療雖可延緩、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，卻不能使心肌細胞再生。而心肌細胞死亡是心衰從“代償”向“失代償”轉(zhuǎn)折的關(guān)鍵因素，是心衰的根本原因。因而，要進一步改善心衰患者的預后，只能寄希望于干細胞治療。

2011年ACC會議發(fā)布的TheSTAR研究，為前瞻性、非隨機、開放試驗，191例患者接受骨髓衍生干細胞治療，200例作為對照。結(jié)果顯示治療組所有參數(shù)均有顯著改善（包括血液動力學、左心室功能、運動能力、心律失常、病死率）。近5年隨訪，治療組患者平均年病死率為0.75%，對照組則為3.68%?！蹲匀弧罚∟ature）雜志2012年報道鼠心肌成纖維細胞（占心臟細胞50%以上）可重編程成為心肌細胞。2012年干細胞治療獲得了諾貝爾獎。然而，要真正成熟地用于臨床，需積累循證醫(yī)學證據(jù)，列入指南則尚有待時日。

誠然，未來心肌細胞再生是方向？但把握今天更為重要！今天，這10余年來又積累了不少循證醫(yī)學的證據(jù)，為指南提供了新的評價、新的概念，也隨之改變了某些臨床實踐。所以今天臨床醫(yī)師面對的挑戰(zhàn)是如何真正遵循“指南指導下的醫(yī)學治療”。把握指南的新點、亮點，提高心衰的治療水平。