腎小球腎炎是我國最常見的腎臟疾病,在中國實踐KDIGO腎小球腎炎治療指南和規(guī)范臨床意義重大。但在KDIGO指南推薦的治療方法中,除狼瘡性腎炎、IgA腎病等腎小球疾病的治療中有少量來自中國的研究證據(jù),其他絕大多數(shù)證據(jù)都來自于國外的臨床研究,因此,我們應(yīng)科學(xué)、客觀地看待KDIGO首版腎小球疾病治療指南。
KDIGO腎小球腎炎治療指南簡介
>兒童腎病綜合征
.無論初發(fā)還是復(fù)發(fā)的兒童激素敏感型腎病綜合征(SSNS)均首選糖皮質(zhì)激素[60 mg/m2或2 mg/(kg·d)],療程至少12周。
.對反復(fù)復(fù)發(fā)或激素依賴型SSNS患兒,推薦烷化劑(環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥)、左旋咪唑和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素A和他克莫司)作為激素替代藥物;建議口服環(huán)磷酰胺[2mg/(kg·d)]8~12周(最大累積劑量為168 mg/kg),環(huán)孢素A起始劑量(4~5) mg/(kg·d)(分兩次服)或他克莫司起始劑量0.1 mg/(kg·d)(分兩次服),不推薦硫唑嘌呤作為激素替代藥物。
.對于兒童激素抵抗型腎病綜合征(SRNS),推薦鈣調(diào)磷酸酶抑制劑作為初始治療方案,建議至少治療6個月;推薦聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)。
>成人微小病變腎病
.對于成人微小病變腎病,推薦糖皮質(zhì)激素治療,建議每日頓服1 mg/(kg·d)(最大劑量80 mg)或隔日2 mg/kg(最大劑量120 mg),起始劑量激素療程不超過16周。
.對于反復(fù)復(fù)發(fā)或激素依賴型成人微小病變腎病,建議口服環(huán)磷酰胺[(2~2.5) mg/(kg·d)]8周或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[環(huán)孢素A(3~5) mg/(kg·d)或他克莫司(0.05~0.1) mg/(kg·d),分兩次口服]。
>成人特發(fā)性局灶階段性腎小球硬化(FSGS)
.對于成人FSGS,推薦僅在出現(xiàn)腎病綜合征時才使用激素和免疫抑制劑,建議足量激素治療4~16周;對于激素抵抗FSGS,推薦環(huán)孢素A(3~5) mg/(kg·d),治療4~6月。
>膜性腎病
.當(dāng)膜性腎病患者表現(xiàn)為腎病綜合征時,推薦考慮糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療。初始治療推薦隔月交替的靜脈-口服糖皮質(zhì)激素和口服烷化劑(建議環(huán)磷酰胺),或環(huán)孢素A或他克莫司治療至少6個月;不推薦單獨使用糖皮質(zhì)激素作為初始治療。
.對于復(fù)發(fā)的膜性腎病患者,建議采用原方案治療。
>IgA腎病
.指南要求,首先,評估進(jìn)展性IgA腎病的危險因素;其次,治療上以降蛋白尿和降壓為主。當(dāng)尿蛋白>1 g/d時,推薦使用ACEI或ARB治療,目標(biāo)血壓<130/80 mmHg;若尿蛋白在(0.5~1) g/d[兒童在(0.5~1) g/(d·1.73m2)]之間,建議使用ACEI或ARB治療,目標(biāo)血壓<125/75 mmHg;當(dāng)ACEI或ARB治療3~6個月且蛋白尿仍持續(xù)>1.0 g/d時,患者應(yīng)接受6個月的糖皮質(zhì)激素治療。
.指南中還強(qiáng)調(diào)了特殊類型IgA腎病的治療:微小病變樣IgA腎病,治療方案同微小病變腎??;新月體型IgA腎病,治療方案與抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎類似。
>狼瘡性腎炎
.KDIGO狼瘡性腎炎(LN)治療指南強(qiáng)調(diào)必須經(jīng)腎活檢確診,患者組織學(xué)的改變是選擇治療方案的基礎(chǔ)。
.Ⅰ型和Ⅱ型LN可根據(jù)腎外臨床表現(xiàn)來決定治療方案。
.對于增殖性LN,強(qiáng)調(diào)分階段治療,即初始治療和維持緩解治療。Ⅲ型和Ⅳ型LN初始治療推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或嗎替麥考酚酯(MMF),維持緩解治療推薦硫唑嘌呤[(1.5~2.5) mg/(kg·d)]或MMF[(1~2) g/d,分次服用]治療,同時口服小劑量糖皮質(zhì)激素。
.單純Ⅴ型LN表現(xiàn)為腎病水平蛋白尿時,建議激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。
.該指南中建議所有LN患者如無禁忌證,均加用羥氯喹治療[最大劑量(6~6.5) mg/kg]。對于復(fù)發(fā)患者,建議重新開始初始治療或維持治療。難治性LN可以考慮重復(fù)腎活檢。伴有抗磷脂綜合征的患者均應(yīng)接受抗凝治療。
中國臨床研究對KDIGO指南的貢獻(xiàn)和存在問題
目前我國在腎小球腎炎的診斷及治療上有了很大提高,已經(jīng)完成中國慢性腎臟病(CKD)患病率和終末期腎?。‥SRD)病因的區(qū)域性調(diào)查,結(jié)果顯示,腎小球腎炎仍是我國ESRD的最常見病因,約占57%。
>中國研究已被引入KDIGO指南
在該版KDIGO腎小球腎炎指南中,已經(jīng)引用了一些來自中國的研究。
例如,嗎替麥考酚酯治療重癥LN(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)、多靶點免疫新療法治療Ⅴ+Ⅳ型LN(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)、他克莫司治療成人激素依賴型微小病變及激素和環(huán)磷酰胺治療激素抵抗型腎病綜合征(浙江大學(xué)附屬醫(yī)院)、激素聯(lián)合ACEI治療IgA腎病(北京大學(xué)第一醫(yī)院)等臨床研究均被指南所引用。
但目前這些研究都還存在樣本小、非多中心等缺陷,而其他腎小球腎炎(如膜性腎病、FSGS)的相關(guān)研究因缺乏說服力或未在國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表,因而未被KDIGO指南引用。
>中國腎小球腎炎相關(guān)研究仍存不足
雖然中國在腎小球腎炎的研究上已取得了較大進(jìn)步,但相關(guān)的隨機(jī)對照研究(RCT)仍太少。
據(jù)統(tǒng)計,自2000年至今,中國在國際上注冊的關(guān)于腎小球腎炎的RCT研究僅18項,最終發(fā)表的RCT論文不足20篇(不含中國香港和**)。KDIGO腎小球腎炎指南中納入的中國研究僅11篇,真正的RCT研究僅5項。這與我國腎小球腎炎發(fā)生率高、患病人數(shù)多的現(xiàn)狀極不成比例。
為此,國內(nèi)專家強(qiáng)烈呼吁必須加強(qiáng)我國的臨床試驗,積極開展前瞻性、多中心、隨機(jī)對照的臨床研究,希望將來為指南的更新提供來自中國的有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù),真正解決中國腎小球腎炎的規(guī)范化治療問題。
可喜的是,目前國內(nèi)正在開展多項大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照的多中心臨床研究。例如,由南京軍區(qū)總醫(yī)院劉志紅院士發(fā)起的多靶點誘導(dǎo)治療LN前瞻性隨機(jī)對照多中心研究,將進(jìn)一步驗證多靶點療法在LN患者中的療效,并對不同類型LN進(jìn)行分型觀察,此外,還組織了激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療增殖性IgA腎病的多中心前瞻性研究、他克莫司治療成人激素抵抗型FSGS的前瞻性多中心研究;北京大學(xué)第一醫(yī)院王海燕教授發(fā)起的國際多中心TESTING研究,旨在評估糖皮質(zhì)激素對高危IgA 腎病患者的療效和安全性。
指南在中國實踐中的挑戰(zhàn)
由于國內(nèi)對腎小球腎炎尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范,因此,KDIGO腎小球腎炎指南對規(guī)范我國腎小球腎炎的治療無疑會起到積極的推進(jìn)作用,但由于該指南中所引用的臨床試驗證據(jù)絕大多數(shù)來自國外、非華裔種族的研究,而疾病的臨床表型和治療反應(yīng)存在種族差異,因此,KDIGO指南中推薦或建議的治療方案是否完全適合于中國人群還需要進(jìn)一步驗證。
中國專家對激素治療腎病綜合征的劑量和療程始終認(rèn)為應(yīng)與西方國家不同,但沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時,KDIGO指南引用的多數(shù)國外臨床試驗受觀察對象人數(shù)的限制,常以整體疾病為觀察對象,如CKD患者中很難按病因進(jìn)行分析,LN和IgA腎病很難做到分型治療觀察。此外,隨著科技發(fā)展,各種用于臨床治療的新型藥物的療效評價,均需要大樣本、前瞻性、多中心、隨機(jī)對照觀察。
因此,現(xiàn)階段采用KDIGO指南指導(dǎo)我國腎小球腎炎臨床實踐具有重要的臨床意義,但如何更有效治療我國的各種慢性腎小球腎炎,最終須不斷發(fā)展我國的高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來探索和回答。