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2013年12月,第55屆美國血液病學會(ASH)年會在美國新奧爾良如期舉行,來自世界各地的血液學專家再次相聚,分享該領域的重大進展和成就。淋巴瘤領域的重要進展無疑仍聚焦于B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)方面。
“CAR”細胞治療:如同“智能**”
最具有轟動效應的進展非“CAR”細胞治療莫屬。所謂“CAR”,即“嵌合抗原受體”,是將患者T淋巴細胞采集、修飾,添加針對腫瘤細胞表面抗原的受體和促進此類修飾T細胞擴增的病毒載體,隨后將其回輸患者體內,修飾的T細胞在患者體內與帶有靶抗原的腫瘤細胞結合,致其溶解破壞。
由于病毒載體能夠大量擴增這類T細胞,因此其對腫瘤的殺傷力極強,堪比造血干細胞移植(SCT)支持下的大劑量化療。但是SCT猶如地毯式轟炸,而“CAR”細胞治療則更像是智能**,定向清除腫瘤細胞。
“CAR”細胞治療并非新聞,在本次會議上之所以引起轟動,與其在B細胞淋巴瘤方面取得的數(shù)項研究結果有關。15例極度難治/耐藥的B細胞淋巴瘤患者接受了針對CD19抗原的“CAR”治療,13例可評價患者中,12例有效,其中7例完全緩解(CR)。
在慢性淋巴細胞白血病中進行了2項研究,共入組32例患者,15例有效,7例達到CR,緩解持續(xù)時間最長者達3年之久,修飾的T細胞對腫瘤的殺傷作用可持續(xù)數(shù)月。研究還發(fā)現(xiàn),患者治療無效的主要原因是修飾的T細胞在體內擴增不良。
與驚人療效相伴隨的是嚴重的不良反應,患者需入住重癥監(jiān)護室(ICU),但不良反應往往是可逆性、暫時性的,主要與修飾T細胞在體內擴增導致遲發(fā)性細胞因子釋放和巨噬細胞反應有關,可導致高熱、低血壓、呼吸困難、譫妄、失語癥和神經(jīng)毒性。但患者多數(shù)在2天內開始恢復,3周左右上述癥狀消失。
不建議再實施的診療項目
為防止過度診療,或者隨著醫(yī)學的進步和時間的推移,某些診療項目已經(jīng)被證實不再具有臨床價值,2013年美國臨床腫瘤學會(ASCO)和美國放射腫瘤學會(ASTRO)分別推出了“不建議再實施的診療項目”名單,此次會議中,ASH也推出了不建議再實施的5個臨床診療項目,其中與淋巴瘤相關的是限制CT在隨訪中的應用。
對于那些以治愈為目的、達到完全緩解且無任何癥狀的侵襲性淋巴瘤患者,如果治療結束后2年無復發(fā),則不建議隨訪中再進行CT檢查。
雖然未被列入該名單,但與會專家仍然強烈提議:應禁止采用細針穿刺活檢組織進行淋巴瘤的病理診斷,推薦盡可能行完整淋巴結切除活檢。
靶向藥物的新進展:“新面孔”并不多
靶向藥物相關的臨床研究依然是重頭戲,但“新面孔”并不多,主要是各種靶向藥物與R-CHOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+**+長春新堿)方案的組合搭配,或者是2-3種靶向藥物的拼搭方案。
彌漫大B細胞淋巴瘤
在彌漫大B細胞淋巴瘤,R-CHOP方案依舊是主旋律,Ⅰb期臨床研究顯示,ibrutinib與R-CHOP聯(lián)合治療的總有效率(ORR)為100%(摘要號852)。來那度胺聯(lián)合R-CHOP治療非生發(fā)中心(non-GCB)彌漫大B細胞淋巴瘤取得了與生發(fā)中心型彌漫大B細胞淋巴瘤等同的療效,顯示來那度胺能夠改善非生發(fā)中心彌漫大B細胞淋巴瘤的不良預后。
上述研究再次證明,R-CHOP方案仍然是DLB CL不可替代的治療選擇,與多種靶向藥物的組合可進一步提高療效,提示我們,增強和改良CHOP方案,如CHOP-14/mega-CHOEP等的各種爭議已經(jīng)失去了其歷史意義,甚至未來的方向可能是減低CHOP方案劑量甚至減免其中的藥物。
濾泡性淋巴瘤
在濾泡性淋巴瘤領域,本次會議最引人注目的是PI3K-delta激酶抑制劑idelalisib治療高度難治性濾泡性淋巴瘤的研究。對烷化劑和利妥昔單抗等經(jīng)典藥物均耐藥、無可選方案的120例濾泡性淋巴瘤患者,接受了idelalisib單藥治療,有效率達50%,而且有效持續(xù)時間約12個月。
其他類似的小分子靶向藥物,如來那度胺、ibrutinib等的研究已經(jīng)推向了濾泡性淋巴瘤的一線治療,他們或與利妥昔單抗兩藥組合,或三藥組合聯(lián)合或不聯(lián)合化療。各項研究均進展順利,初步結果令人滿意,但是由于濾泡性淋巴瘤系惰性淋巴瘤,總生存(OS)和無進展生存(PFS)是臨床研究更關注的觀察指標,因此這些研究結果最終用于指導臨床治療還需要更長時間的隨訪。
當然,上述任何靶向藥物的價格均要高于普通化療藥物數(shù)百、甚至上千倍,效價比和治療成本也是未來臨床選擇治療方案的重要考量指標。
在本次會議上,與濾泡性淋巴瘤維持治療相關的3個經(jīng)典研究也更新了隨訪數(shù)據(jù)。PRIMA研究的6年隨訪數(shù)據(jù)進一步證實了利妥昔單抗在初治濾泡性淋巴瘤患者中維持治療2年的價值。
SAKK35/03研究也對利妥昔單抗8個月和5年維持治療的數(shù)據(jù)進行了更新,結果顯示長時間維持治療患者的無事件生存(EFS)顯著優(yōu)于8個月維持方案,中位PFS也延長1倍,分別為7.4年和3.5年,但兩組OS無差別。
另外,研究顯示,長時間維持治療并未明顯增加不良反應。在初治、R-CHOP治療后緩解的濾泡性淋巴瘤中,釔(90y)-替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)與利妥昔單抗2年維持治療的比較研究顯示,替伊莫單抗未見更好獲益??傊?,在濾泡性淋巴瘤維持治療方面,目前未見新進展。
套細胞淋巴瘤
套細胞淋巴瘤曾經(jīng)一直是B-NHL的治療難點,HyperCVAD方案(環(huán)磷酰胺+美司鈉+多柔比星+長春新堿+**)、干細胞移植等均未能獲得滿意療效。近年來,硼替佐米及來那度胺均顯示有一定獲益,后者聯(lián)合R-CHOP方案在初治套細胞淋巴瘤中取得了77%的有效率。
但最大的驚喜莫過于ibrutinib,由于其單藥在復發(fā)難治套細胞淋巴瘤中的高療效而迅速獲得美國食品藥物管理局(FDA)的審批,目前正在推向一線治療中。
值得注意的是,ibrutinib在復發(fā)難治華氏巨球蛋白血癥患者中也取得了滿意的療效,單藥有效率達到80%,且該研究還發(fā)現(xiàn),不僅MYD-88突變,趨化因子受體CXCR-4的突變也與該藥的療效相關。與其他實體瘤的靶向治療不同,淋巴瘤迄今尚未發(fā)現(xiàn)明確的“致癌驅動基因”,也未發(fā)現(xiàn)靶標的表達程度及突變狀態(tài)與相應靶向藥物的療效有明確的相關性。但該研究結果提示,ibrutinib在淋巴瘤中有可能通過分子和基因檢測實現(xiàn)個體化治療。
慢性淋巴細胞白血病
在多合并癥、不能耐受較強化療的老年慢性淋巴細胞白血病(慢性淋巴細胞白血?。┗颊咧?,新型CD20抗體obinutuzumab與利妥昔單抗分別聯(lián)合苯丁酸氮芥的對照研究顯示,obinutuzumab聯(lián)合苯丁酸氮芥組患者PFS明顯延長。該研究中,入組患者的中位年齡73歲,與慢性淋巴細胞白血病患者的發(fā)病年齡接近,一般狀況接近,因此該研究在慢性淋巴細胞白血病中更具有代表性。
idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)難治慢性淋巴細胞白血病的研究顯示,與利妥昔單抗單藥相比,聯(lián)合用藥可顯著改善OS.目前該藥正在等待美國FDA審批。
慢性淋巴細胞白血病中的另一個重要研究是氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗(FCR)與苯達莫斯汀+利妥昔單抗(BR)的對照研究,F(xiàn)CR組的CR、PFS、EFS均優(yōu)于BR組,但嚴重不良反應發(fā)生率高。因此,F(xiàn)CR與BR方案孰優(yōu)孰劣仍然無法確定。
盡管除了“CAR”細胞治療,在本次ASH會議上淋巴瘤領域并未出現(xiàn)更有突破性的成就,但是無論是治愈率的提高、生存時間的延長,還是基礎研究的進展,淋巴瘤都是血液腫瘤學領域的佼佼者,令從事淋巴瘤臨床診治的醫(yī)務工作者和廣大患者充滿了信心!
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