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    2009年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEnglJMed）的替格瑞洛和氯吡格雷在急性冠脈綜合征患者中的療效比較（PLATO）研究結(jié)果及其亞組分析推動了相關(guān)指南的更新，多項權(quán)威指南已將替格瑞洛作為急性冠脈綜合征患者的Ⅰ類抗血小板藥物推薦。高質(zhì)量的臨床研究推動醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，以下將就隨機、對照、雙盲的PLATO研究及其亞組分析對臨床的啟示進(jìn)行簡述。

    替格瑞洛：理想抗血小板藥物

    何種抗血小板藥物才是滿足醫(yī)師和急性冠脈綜合征患者臨床需求的藥物？該藥物應(yīng)為活性藥物，可迅速起效，減輕急性冠脈綜合征患者血栓負(fù)荷，滿足急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 （PCI）的需求；患者對藥物反應(yīng)應(yīng)該一致，即無患者出現(xiàn)藥物高反應(yīng)或低反應(yīng)，以避免出血和支架血栓形成風(fēng)險；藥物在停藥后能快速失去效應(yīng)，血小板均能恢 復(fù)功能，以期在患者需接受急診手術(shù)時避免出血。

    新型P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛上市滿足了以上抗血小板治療的臨床需求，使急性冠脈綜合征抗血小板治療得到了優(yōu)化，業(yè)已公布的PLATO研究及亞組分析結(jié)果可能對如何制定抗血小板治療策略有所啟示。

    哪些患者應(yīng)該選擇替格瑞洛？

    ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者

    STEMI患者由于冠狀動脈內(nèi)血栓形成導(dǎo)致急性完全閉塞，起病急、病情重。對此部分患者，及時的再灌注和抗血小板治療都必不可少，PLATO研究STEMI亞組結(jié)果可以指導(dǎo)我們的臨床治療。

    此項研究納入標(biāo)準(zhǔn)為因ST段抬高性急性冠脈綜合征入院，并伴以下任一特征患者：持續(xù)ST 段抬高并計劃接受直接PCI;新發(fā)或推測為新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯 （LBBB）患者并計劃接受直接PCI;最終診斷為STEMI.最終納入8430例患者，分為兩組隨機接受替格瑞洛（4201例，180 mg負(fù)荷劑量， 隨后90 mg 每日2次）或氯吡格雷（4229例，300 mg 負(fù)荷劑量，隨后75 mg每日1次）治療6至12個月。

    隨訪12 個月的結(jié)果提示，替格瑞洛主要終點（心血管死亡、心肌梗死或卒中）風(fēng)險顯著降低（11.0%對9.3%,P=0.02,圖）。替格瑞洛治療 也同時降低了數(shù)項次要終點的風(fēng)險，包括心肌梗死（P=0.01） 、全因死亡（P=0.04）。替格瑞洛組患者確定的支架內(nèi)血栓風(fēng)險（P=0.01）；確 定或可能的支架內(nèi)血栓風(fēng)險（P=0.01）；確定、可能或可疑的支架內(nèi)血栓風(fēng)險（P=0.02）亦降低。兩組患者主要出血風(fēng)險無差異（P=0.63）。由 此可見，對于STEMI亞組患者，應(yīng)用替格瑞洛獲益與PLATO研究一致。
 

    非ST 段抬高性急性冠脈綜合征（NSTE-急性冠脈綜合征）患者

    NSTE-急性冠脈綜合征患者常存在冠狀動脈血栓性不完全閉塞，對此部分患者進(jìn)行抗血小板治療是非常必要的，可以通過減低血栓負(fù)荷、改善冠狀動脈血運改善患者 預(yù)后。在美國心臟病學(xué)會第62屆科學(xué)年會（ACC2013）公布的PLA?TO研究NSTE-急性冠脈綜合征亞組分析結(jié)果顯示了NSTE-急性冠脈綜合征患者應(yīng)用替格瑞洛 的獲益。

    此項亞組分析共納入11080例NSTE-急性冠脈綜合征患者，隨機接受替格瑞洛或氯吡格雷治療，兩組患者基線資料基本均衡，73%患者接受冠狀動脈造 影，47%接受PCI.分析結(jié)果顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛顯著降低了患者缺血事件發(fā)生率及全因死亡率，而兩組患者出血風(fēng)險相似（表），提示對于 NSTE-急性冠脈綜合征患者，應(yīng)用替格瑞洛獲益更大。
 

    合并糖尿病患者

    近年來，糖尿病成為急性冠脈綜合征患者常見的伴發(fā)疾病之一。由于糖尿病患者心肌、血管和斑塊更脆弱，并且常因臨床表現(xiàn)為不典型癥狀而導(dǎo)致診斷延遲，此類患者應(yīng)更積極接受再灌注及雙重抗血小板治療，PLATO研究糖尿病亞組結(jié)果或能為臨床決策制定提供證據(jù)支持。

    該項亞組分析納入了PLATO研究中伴發(fā)糖尿病的4662例急性冠脈綜合征患者，其中1036例患者應(yīng)用胰島素治療，患者隨機接受替格瑞洛（n=2326）或氯吡格雷（n=2336）治療。

    結(jié)果提示，在罹患糖尿病的患者中，替格瑞洛治療有降低患者主要終點事件（由心血管死亡、心肌梗死、卒中組成）發(fā)生風(fēng)險[替格瑞洛組309例對氯吡格雷 組350 例，風(fēng)險比（HR）=0.88,95%可信區(qū)間（CI）0.76--1.03]、全因死亡風(fēng)險 （HR=0.82,95% CI0.66--1.01）、支架內(nèi)血栓風(fēng)險（HR=0.65, 95% CI0.36--1.17）的趨勢，且不增加主要出血風(fēng) 險（HR=0.95,95%CI 0.81--1.12），提示替格瑞洛為合并糖尿病急性冠脈綜合征患者的理想抗血小板藥物。

    合并慢性腎臟?。–KD）患者

    除合并糖尿病外，急性冠脈綜合征患者合并CKD的情況亦不少見。此部分患者較易發(fā)生出血性并發(fā)癥，預(yù)后較差。在抗血小板藥物選擇方面，對PLATO研究的進(jìn)一 步分析提示[Circu?lation 2010, 122（11）：1056],應(yīng)用替格瑞洛也能使此部分患者獲益。

    研究根據(jù)患者基線資料遴選CKD患者，共納入3237例內(nèi)生肌酐清除率<60 ml/min的急性冠脈綜合征患者。

    分析結(jié)果提示，與應(yīng)用氯吡格雷相比，急性冠脈綜合征合并CKD 患者應(yīng)用替格瑞洛可以顯著降低主要終點事件（由心血管死亡、心肌梗死或卒中組成）發(fā)生風(fēng)險 （17.3%對22.0%,HR=0.77,95%CI 0.65--0.90），其絕對風(fēng)險降低的獲益甚至大于腎功能正常患者應(yīng)用替格瑞洛。

    此外，與氯吡格雷相比，應(yīng)用替格瑞洛還能降低CKD 患者死亡風(fēng)險（10.0% 對14.0% ,HR=0.72,95%CI 0.58--0.89），且不增加患者出血風(fēng)險。由此可見，急性冠脈綜合征合并CKD患者應(yīng)優(yōu)先選擇替格瑞洛進(jìn)行抗血小板治療。

    對氯吡格雷無反應(yīng)或應(yīng)用氯吡格雷后再發(fā)急性冠脈綜合征患者

    由于氯吡格雷為前體藥物，須在肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）作用下代謝為活性產(chǎn)物，由于基因多態(tài)性，部分急性冠脈綜合征患者可能對氯吡格雷反應(yīng)低下或無反 應(yīng)，使得相關(guān)心血管事件風(fēng)險增加。對于此部分患者，不需在體內(nèi)代謝即可起效的活性P2Y12 受體抑制劑替格瑞洛是可以選擇的抗血小板藥物。

    除氯吡格雷無反應(yīng)者外，部分急性冠脈綜合征患者可能在應(yīng)用氯吡格雷后再發(fā)心血管事件，對PLATO研究的進(jìn)一步分析提示 [Circula?tion 2013, 127（6）： 673],與氯吡格雷組相比，替格瑞洛組患者再發(fā)缺血事件如心血管死亡、心肌梗死、卒中、嚴(yán)重 再發(fā)缺血、短暫性腦缺血發(fā)作、動脈血栓形成等較少（替格瑞洛組740例對氯吡格雷組834 例，P=0.01），此結(jié)果提示，對于應(yīng)用氯吡格雷后再發(fā) 急性冠脈綜合征患者，替格瑞洛可能是更好的選擇。

    支架內(nèi)血栓高危患者及手術(shù)患者

    對于有支架內(nèi)血栓形成病史的患者，替格瑞洛也是更好的選擇。PLATO研究的進(jìn)一步分析 [Circu?lation 2013, 128（10）：1055]證實，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可使急性冠脈綜合征患者確定，確定或可能，確定、可能或可疑 支架內(nèi)血栓風(fēng)險均顯著減少（HR分別為0.67、0.75、0.77,P分別為0.009、0.017、0.013），這可能與替格瑞洛抗血小板作用較強 有關(guān)。

    由于替格瑞洛與二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體結(jié)合，停藥后血小板活性即可恢復(fù)，對于可能需要緊急接受冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）或其他手術(shù)的患者，應(yīng)用替格瑞洛可以減少患者出血風(fēng)險，改善患者預(yù)后。

    綜上所述，PLATO研究及亞組分析結(jié)果驗證了替格瑞洛作為更強而有力的抗血小板藥物給患者帶來的死亡率和其他臨床終點的獲益，對臨床具有指導(dǎo)意義。替格瑞洛給急性冠脈綜合征患者帶來了更有力的拯救，其臨床應(yīng)用值得期待。