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    1 難治性高血壓的病因

    1.1 假性抵抗

    假性抵抗是指一些非藥物因素導(dǎo)致的血壓難以控制。

    （1）測(cè)壓方法不當(dāng)。盡管測(cè)壓不當(dāng)在多大程度上導(dǎo)致了高血壓患者表現(xiàn)為難治性高血壓并不明了，但對(duì)于診室測(cè)壓，方法不當(dāng)確實(shí)逄常見(jiàn)問(wèn)題。最常見(jiàn)的錯(cuò)誤是測(cè)量血壓之前沒(méi)讓患者安靜地坐位休息以及上臂較粗者未使用較大的袖帶，而導(dǎo)致血壓假性升高。

    （2）治療依從性不佳

    有研究顯示，初始治療的高血壓患者在第一年治療期間，40%以上會(huì)中斷治療，隨訪5 - 10 年，僅有不到40%的患者會(huì)堅(jiān)持服藥治療。在基層醫(yī)院就診的高血壓患者依從性不佳的現(xiàn)象更為普遍。

    白大衣高血壓

    近期一項(xiàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的研究結(jié)果表明，1/3以上的難治性高血壓是白大衣高血壓。與持續(xù)性高血壓的患者相比，白大衣高血壓患者的靶器官損害較輕，心血管危險(xiǎn)因素較少。對(duì)于血壓控制不佳的患者，要結(jié)合家庭自測(cè)血壓、動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)使血壓測(cè)定結(jié)果更接近真實(shí)。

    1.2 不良生活方式

    （1）肥胖

    肥胖導(dǎo)致高血壓的機(jī)制十分復(fù)雜且尚未明了，排鈉功能受損、交感神經(jīng)活性增強(qiáng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活篷均參與了這一過(guò)程。肥胖患者往往血壓水平較高，要使血壓達(dá)標(biāo)需要更多降壓藥物，血壓無(wú)法達(dá)標(biāo)的患者比例也較高，因此，難治性高血壓患者常伴有肥胖。

    （2）高鈉飲食

    高鈉飲食可直接導(dǎo)致血壓升高，并可影響大多數(shù)降壓藥物的療效。這在老年人，尤其是有慢性腎臟疾病的患者表現(xiàn)更為突出。高鈉飲食在難治性高血壓患者中十分普遍，一項(xiàng)研究表明，根據(jù)24 h尿鈉的排泄水平分析，難治性高血壓患者平均每日鈉攝入量超過(guò)10 g。

    （3）飲酒

    飲酒不僅增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而且增加難治性高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)小樣本的前瞻性的臨床研究表明，戒除大量飲酒可使動(dòng)態(tài)血壓平均下降7.2/6.6 mmHg，高血壓的患病率從42%下降至

    （4）其他

    吸煙亦可降低降壓藥物的療效；長(zhǎng)期焦慮或緊張狀態(tài)、慢性疼痛、睡眠不足都可造成血壓難以控制。

    1.3 藥物相關(guān)的原因

    許多非降壓藥物可導(dǎo)致血壓升高，干擾降壓療效。這種作用有明顯的個(gè)體差異性，對(duì)某些人的血壓可能并無(wú)影響，但卻能導(dǎo)致某些人的血壓顯著升高。比如應(yīng)用非常普遍的甾體類(lèi)消炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）阿司匹林和對(duì)乙酰胺基酚一般對(duì)血壓僅有輕度的影響，但對(duì)于某些敏感的患者，可導(dǎo)致顯著的水鈉潴留、血壓升高和（或）急性腎臟疾病，對(duì)于老年人、糖尿病患者和有慢性腎臟疾病的患者，這一副反應(yīng)更加明顯，這主要是由NSAIDs抑制的前列腺素，尤其是前列腺素E2和前列腺素l2的產(chǎn)生。薈萃分析表明，NSAIDs可使蔣均動(dòng)脈壓增加5 mmHgo NSAIDs還可以減弱包括利尿劑、ACEI、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和BB在內(nèi)的多種降壓藥物的療效。選擇性的環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑也有類(lèi)似作用。其他影響血壓控制的藥物包括：擬交感神經(jīng)藥、可卡因、『腎上腺類(lèi)固醇類(lèi)藥物、甘草、麻黃、口服避孕藥、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、環(huán)孢素、促紅細(xì)胞生成素等。

    1.4 降壓治療方案不佳

    降壓藥物選擇使用不當(dāng)，劑量偏低或療程不足，聯(lián)合用藥不夠合理，以及利尿劑治療不充分等均可使臨床上表現(xiàn)為血壓難以控制。

    1.5 合并臨床情況

    （1）老齡

    65歲以上高血壓患者中難治性高血壓的患病率較高，因?yàn)殡S著年齡增長(zhǎng)，動(dòng)脈僵硬度增加，血管對(duì)血壓的緩沖能力下降，特別是對(duì)于單純收縮期高血壓的患者，血壓控制更加困難。

    （2）糖尿病

    糖尿病與高血壓，尤其是難以控制的高血壓密切相關(guān)。臨床試驗(yàn)表明，為了達(dá)到更嚴(yán)格的血壓控制目標(biāo)（<130/80 mmHg），糖尿病患者平均需要應(yīng)用2.8到4.2種降壓藥物。胰島素抵抗加重高血壓的機(jī)制包括交感神經(jīng)活性增加、平滑肌細(xì)胞增殖和鈉水潴留增加。

    （3）高脂血癥

    我們多因素Logistic 1C回歸分析顯示高血壓、高血脂也是難治性高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高膽固醇血癥通過(guò)多種機(jī)制與高血壓的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)，英國(guó)北歐心臟預(yù)后試驗(yàn)（ASCOT）研究表明，合并高膽固醇血癥的高血壓患者同時(shí)接受降壓藥物和他汀類(lèi)藥物治療，可增強(qiáng)降壓效果。

    1.6 繼發(fā)性高血壓

    繼發(fā)性高血壓是難治性高血壓的常見(jiàn)原因之一，包括睡眠呼吸暫停、腎實(shí)質(zhì)性高血壓、腎動(dòng)脈狹窄以及原發(fā)性醛固酮增多癥等。少見(jiàn)的病因包括嗜鉻細(xì)胞瘤、庫(kù)欣綜合征、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、主動(dòng)脈縮窄及顱內(nèi)腫瘤等。繼發(fā)性高血壓的所占比例尚不清楚，我們分析了2004一2009年在我科住院的難治性高血壓患者112例，其中繼發(fā)性高血壓占36%，病因包括原發(fā)性醛固酮增多氣22.7%，腎血管性6.4%，腎實(shí)質(zhì)性4.9%，其他2.0%。

    2 難治性高血壓的評(píng)估

    對(duì)難治性高血壓的評(píng)估內(nèi)容包括：排除假性治療抵抗，即假性難治性高血壓；盡可能明確導(dǎo)致難治性高血壓的病因；評(píng)怙靶器官損害的情況。靶器官損害，如視網(wǎng)膜病變、左室肥厚、慢性腎臟疾病等的存在，均是血壓控制不佳的臨床依據(jù)，而且明確有無(wú)慢性腎臟疾病，還能指導(dǎo)降壓藥物種類(lèi)的選擇和確定降壓的目標(biāo)水平。

    篩查繼發(fā)性高血壓

    睡眠呼吸暫停綜合征（打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡）

    原發(fā)性醛固酮增多癥（血醛固酮/腎素活性比值升高）

    慢性腎臟疾?。◆宄?lt;30mL/min）

    腎動(dòng)脈狹窄（年輕女性，或有動(dòng)脈粥樣硬化?；蚰I功能減退）

    嗜鉻細(xì)胞瘤（血壓陣發(fā)性升高。心悸、多汗。頭痛）

    庫(kù)欣綜合征（滿(mǎn)月臉。向心性肥胖、皮膚紫紋、水牛背）

    主動(dòng)脈縮窄（上下肢血壓的差異，收縮期雜音）

    3 難治性高血壓的臨床診治對(duì)策

    3.1 藥物治療

    應(yīng)根據(jù)患者的血壓水平及是否合并有靶器官損害和相關(guān)臨床疾患，選擇不同作用機(jī)制的降壓藥物合理聯(lián)合，優(yōu)化降壓治療方案，阻斷所有可能導(dǎo)致血壓升高的機(jī)制。

    3.1.1 合理應(yīng)用利尿劑

    因?yàn)槿萘窟^(guò)重是難治性高血壓的普遍現(xiàn)象，因此，利尿劑是治療的基石。研究提示調(diào)整利尿劑（增加一種利尿劑，增加利尿劑的劑量或根據(jù)腎功能水平更換利尿劑種類(lèi)）可使60%以上的難治性高血壓患者降壓達(dá)標(biāo)。對(duì)于腎功能正常地患者，噻嗪類(lèi)利尿劑的有效的起始劑量為12.5 mg/d，對(duì)于某些患者，增至50 mg/d能獲得更大的降壓效果。氯噻酮對(duì)于難治性高血壓的降壓效果優(yōu)于氫氯噻嗪。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<50 mL/（min . 1.73 1112）時(shí)，噻嗪類(lèi)利尿劑作用減弱，但如果沒(méi)有低白蛋白血癥和高鉀血癥的情況下，eGFR降至約40 mL/（min . 1.73 ni2）時(shí)，氯噻酮仍有效L eGFR<40 mL/（min · 1.73 mz）時(shí)，需要改用泮利尿劑。因?yàn)檫蝗资嵌绦е苿饔脮r(shí)間3 -6 h，需要每日給藥2 -3 次。若每日1 次，間歇性尿鈉排泄會(huì)刺激RAS系統(tǒng)，反而激活鈉潴留。

    3.1.2 聯(lián)合用藥

    在利尿劑基礎(chǔ)上加用其他種類(lèi)的降壓藥物時(shí)，遵照降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用的一般原則，也就是要抑制導(dǎo)致患者血壓升高的各種病因，加用的降壓藥物要能針對(duì)已經(jīng)應(yīng)用降壓藥物可能造成的病理生理變化，并根據(jù)患者的合并癥，兼顧藥物的強(qiáng)適應(yīng)癥。大部分的患者需要聯(lián)合應(yīng)用RAS抑制劑、CCB和合適劑量的利尿劑，每種藥物都要給予足夠劑量（尤其是對(duì)于肥胖的患者）和合適的用藥次數(shù)。選擇第4種藥物時(shí)，如果患者心律不是太慢，可以選用擴(kuò)張血管的B-受體阻滯劑，外周Ⅸ-受體阻滯劑的耐受性好，如果選用的B-受體阻滯劑不兼具a-受體阻滯作用，Ⅸ-受體阻滯劑可以加用。如果是量的4 種藥物聯(lián)合，血壓仍不能達(dá)標(biāo)，可以中樞性的d-受體阻滯劑作用，但此類(lèi)藥物降壓很有效，但耐受性差，而且缺少降低心血管事件的證據(jù)。RAS抑制劑、CCB和利尿劑聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上，加用不同種類(lèi)的CCB也是可以的，比如硝苯地平控釋片基礎(chǔ)上聯(lián)合長(zhǎng)效地爾硫卓，可以進(jìn)一步降壓，副反應(yīng)不大，在藥理機(jī)制上講也是有意義的。

    不主張ACEi和ARB聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榇笠?guī)模的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，這兩種藥物聯(lián)合協(xié)同降壓藥物不明顯，與單藥治療相比，并不能進(jìn)一步降低心血管事件和腎臟事件，而且副反應(yīng)增加。研究還表明，腎素抑制劑和ARB聯(lián)合的協(xié)同降壓效果也不明顯。因此，在治療難治性高血壓患者時(shí)，不推薦對(duì)RAS 系統(tǒng)的雙重阻斷。建議在使用非利尿劑降壓藥時(shí)，最好每天使用2次，可使血壓更好控制，但必須關(guān)注患者的服藥依從性。為使24h平均血壓，尤其是夜間血壓控制豆常，有學(xué)者建議至少有一種降壓藥在夜間睡覺(jué)前腩用。

    3.1.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

    醛固酮是體內(nèi)最強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素，在難治性高血壓發(fā)病中起重要作用。近期，有研究證實(shí)，對(duì)于肥胖或合并睡眠呼吸暫停的難治性高血壓患者加用鹽皮質(zhì)受體拮抗劑螺內(nèi)酯可以顯著降低血壓。在一項(xiàng)研究中，76例服用4 種降壓藥物血壓仍未達(dá)標(biāo)的患者加用螺內(nèi)酯（12.5 -25.0 mg/d），6個(gè)月后，血壓平均降低25/12 mmHg，不管有或沒(méi)有原發(fā)性醛固酮增多癥，這種降壓作用是相似的，而且不能被基線的醛固酮、血漿腎素活性或醛固酮/腎素比值所預(yù)測(cè)rASCOT研狃的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。螺內(nèi)酯與足量的噻嗪類(lèi)利尿劑或噻嗪樣利尿劑合用，可使治療難治性高血壓的療效最大，并減少螺內(nèi)酯所致的高血鉀的副反應(yīng)。螺內(nèi)酯治療難治性高血壓的劑量范圍是25 -50 mg/d，使用螺內(nèi)酯時(shí)要監(jiān)測(cè)血清鉀，也可能出現(xiàn)乳腺增生或月經(jīng)紊亂，前者尤其見(jiàn)于男性。

    依普利酮是一種高選擇性的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，不影響睪酮、孕酮及糖皮質(zhì)激素的靶組織，可以避免長(zhǎng)期使用螺內(nèi)酯產(chǎn)生的上述副反應(yīng)。依普利酮不僅可以有效降壓，還可延緩1腎臟疾病的進(jìn)展。治療難治性高血壓還可應(yīng)用另一種阻斷上皮細(xì)胞鈉通道的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑阿米洛利，它沒(méi)有與螺內(nèi)酯相關(guān)的性激素副反應(yīng)，但為一種儲(chǔ)鉀利尿劑，仍存在高鉀血癥的危險(xiǎn)。如果患者腎功能隆L 損應(yīng)用阿米洛利，尤其是聯(lián)合應(yīng)用ARB或ACEI時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)血鉀。

    3.1.4 內(nèi)皮素受體拮抗劑

    另一類(lèi)被證實(shí)能有效治療難治性高血壓的藥物是內(nèi)皮素受體拮抗劑（E，RAs）。對(duì)于輕中度的原發(fā)性高血壓，選擇性或非選擇性（A型受體）ERAs的降壓作用與普通降壓藥物相似，但考慮到其副反應(yīng)，不主張用于無(wú)并發(fā)癥的高血壓患者。Darusentan，一種選擇性的ERAs，被證繩能夠劑量依賴(lài)性地降低難治性高血壓患者的血壓h 對(duì)115例患者的治療觀察表明，應(yīng)用最大劑量，隨訪10周，最大降壓幅度為1.5/6.3 mmHg，耐受性氣好。關(guān)于這類(lèi)藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中3.2.1 硒油戚壑

    3.2 介入治療

    3.2.1 頸動(dòng)脈竇壓力感受器刺激術(shù)

    原理是采用植入式的脈沖發(fā)生器刺激頸動(dòng)脈竇壓力感受器，通過(guò)壓力感受器反射來(lái)達(dá)到降低血壓的目的。該治療方法主要的不良反應(yīng)包括直立性低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、局部刺激癥狀和感染。由于此技術(shù)的侵入性和操作復(fù)雜性，以及裝置的電池使用壽命有限、漏電等問(wèn)題，在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)限制了這一技術(shù)的使用?，F(xiàn)在已設(shè)計(jì)出體積更小而更加可靠的設(shè)備，這一技術(shù)被甄新開(kāi)發(fā)利用。但該技術(shù)的主要局限性在于有創(chuàng)操作，患者不易接受，另外，由于觀察時(shí)間較短，長(zhǎng)期療效及可能的不良反應(yīng)尚不清楚。

    3.2.2 去腎交感神經(jīng)術(shù)

    腎交感傳入和傳出神縫緊貼腎動(dòng)脈壁，導(dǎo)管從股動(dòng)脈進(jìn)入腎動(dòng)脈，至腎交感神經(jīng)處，可用射頻破壞交感神經(jīng)，初步的試驗(yàn)結(jié)果證明去腎交感神經(jīng)術(shù)能使腎臟去甲腎上腺素水平下降50嘸，顯著減少肌肉交感神經(jīng)活性，使難治性高血壓患者的血壓水平發(fā)生持續(xù)性的、長(zhǎng)期的下降。Krum 等將45例難治性高血壓患者分為治療組（40例）和對(duì)照組（5例），治療組接受經(jīng)導(dǎo)管射頻方法破壞1腎交感神經(jīng)的治療，期間藥物治療不變，治療后隨訪l個(gè)月，治療組患者血壓平均降低14/10 mmHg，而對(duì)照組收縮壓升高了3 mmHg，舒張壓降低了2 mmHg，治療12個(gè)月，治療組血壓平均降低27/17 mm-H9。圍手術(shù)期并發(fā)癥包括腎動(dòng)脈夾層等，隨訪1年未發(fā)生腎動(dòng)脈瘤或腎動(dòng)脈狹窄、腎功能下降等嚴(yán)重并發(fā)癥。近期，一小樣本的臨床研究表明，腎交感神經(jīng)切除術(shù)不僅有利于難治性高血壓的血壓控制，還有助于糾治阻塞性睡眠呼吸暫停，并改善糖耐量。

    4 結(jié)語(yǔ)

    診療難治性高血壓的關(guān)鍵要找出降壓治療抵抗的真正原因并積極糾正，去除影響血壓控制的干擾因素，篩查繼發(fā)性高血壓，合理的聯(lián)合應(yīng)用降壓藥，應(yīng)用合適劑量的利尿劑及鹽皮質(zhì)素受體拮抗劑，均是治療難治性高血壓的重要方面。雖然介入治療領(lǐng)域新技術(shù)的迅速發(fā)展，為難治性高血壓患者提供了更多治療途徑，但發(fā)掘新型降壓藥物仍是非常必要的，如一氧化氮供體、血管加壓素拮抗劑、A'P2受體激動(dòng)劑、中性?xún)?nèi)肽酶抑制劑等正處在研發(fā)階段，相信不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)有更多新的研究成果指導(dǎo)臨床治療，為難治性高血壓患者帶來(lái)福音。（難治性高血壓的臨床診治對(duì)策）