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    特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy, IMN）是成人腎病綜合征常見的主要病因之一，發(fā)生率占腎活檢病人的3%左右，占成人腎病綜合征的25%～40%。目前治療困難，盡管有1/3 患者可以自行緩解，但仍然有40%的患者十年內(nèi)到達終末期。其病理特征主要為腎小球臟層上皮細胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫復合物（immune complex, IC）沉積，后期伴腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）彌漫增厚。特發(fā)性膜性腎病發(fā)病緩慢，臨床表現(xiàn)輕重不一，主要為：1、腎病綜合征：大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和高度水腫；2、約1/3 患者可以并發(fā)深部靜脈血栓形成，是非膜性腎病患者的兩倍；3、免疫功能低下、易感染。

    一、膜性腎病的病因

    20%-25%的膜性腎病繼發(fā)于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕性關節(jié)炎等）、藥物（金制劑、青霉胺等）、腫瘤等，積極治療原發(fā)病或去除致病因素可緩解甚至消失。然而大部分膜性腎病的病因并不明確，屬于特發(fā)性膜性腎?。╥dopathic membranuous nephropathy, IMN）。特發(fā)性膜性腎病在我國約占原發(fā)性腎小球疾病的10%，其進展緩慢，臨床表現(xiàn)輕重不一，經(jīng)過各異，預后差別也較大，40-60%的患者5 到20 年或更長時間后可能進入終末期腎臟病。該病迄今沒有滿意的治療方法。目前國內(nèi)外絕大多數(shù)學者認為：特發(fā)性膜性腎病是針對腎小球臟層上皮細胞（足細胞）膜抗原成分、由自身抗體介導、補體參與的器官特異性自身免疫性疾病。免疫系統(tǒng)功能的紊亂導致了該病的發(fā)生，而致病靶抗原與抗體結(jié)合形成免疫復合物是這一系列病理過程發(fā)生的始動因素。

    二、膜性腎病的抗原

    目前對膜性腎病的發(fā)病機制的認識主要來源于對人類膜性腎病動物模型——Heymann 大鼠腎炎模型的研究。然而，Heymann 腎炎模型靶抗原成分 megalin 的發(fā)現(xiàn)已及原位（in situ）免復合物形成機制和補體 C5b-9 在局部致組織損傷作用的提出并不能解釋人類特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機制。至今，在人腎小球內(nèi)仍未找到megalin 的表達，在MN 患者上皮下沉積的免疫復合物中也不能檢測出megalin。所以，人們始終在尋找能完整解釋人類特發(fā)性膜性腎病的靶抗原成分，同時，探索一種新的更接近于人類特發(fā)性膜性腎病的動物模型也可以為靶抗原的尋找創(chuàng)造新的途徑。

    2002 年，Debiec等報道了中性肽鏈內(nèi)切酶（neutral endopeptidase, NEP 是人足細胞上產(chǎn)生致病抗體的靶抗原。NEP基因突變的母親懷孕時產(chǎn)生針對 NEP 的抗體，這些抗體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，與患兒足細胞膜上的NEP 結(jié)合 ,形成原位免疫復合物 ,引發(fā)補體介導IMN 的發(fā)生。然而，NEP 的發(fā)現(xiàn)不能很好的解釋成人特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機制。

    2009 年，M 型磷脂酶A2 受體（Phospholipase A2 Receptor，PLA2R）被證實與成人IMN 的發(fā)生密切相關，研究發(fā)現(xiàn)，70%的患者血清中可以檢出抗-PLA2R 的自身抗體，并且這些抗體均為IgG4 亞型，其增長幅度與患者尿蛋白水平呈正相關。但另外30%的患者發(fā)病機制仍不清楚。

    2011 年，研究發(fā)現(xiàn)兒童時期患膜性腎病的患者有循環(huán)中的陽離子牛血清白蛋白和抗牛血清白蛋白抗體，陽離子陽離子牛血清白蛋白被認為是幼年兒童膜性腎病的主要致病靶抗原。但尚存在下列問題未能解決，比如：IgG4 自身抗體基本不激活補體，但IMN 患者腎組織中有很強的補體C3和免疫復合物的沉積；其次，到目前沒有見到報道用PLA2R 作為靶抗原建立的動物模型；第三，仍然存在約25%特發(fā)性膜性腎病的患者血清中并不能檢測PLA2R 的抗體。

    我們通過研究發(fā)現(xiàn)，用人足細胞蛋白免疫的兔血清可使大鼠出現(xiàn)膜性腎病的臨床及病理表現(xiàn)，并且利用此新型被動性大鼠膜性腎病模型動物血清中的抗體成分，篩選與其相互作用的抗原，初步獲得靶抗原，篩選出M 蛋白。M 蛋白具有以下特性：
    1.為腎小球足細胞特異性蛋白，分子量>200kd，
    2.細胞內(nèi)連接和信號蛋白，用該抗原可以自備大鼠MN 模型，
    3.MN 患者83%的病人可以檢測到該抗體，亞型為IgG1 和IgG4，免疫抑制治療后抗體滴度下降，蛋白尿也下降。
    其具體致病機制等還需要進一步研究。

    三、膜性腎病時足細胞損傷的機制

    足細胞是一種終末分化的細胞。它貼附于腎小球基底膜外，參與構(gòu)成了腎小球濾過屏障。近年來足細胞在膜性腎病中損傷的表現(xiàn)和機制受到廣泛關注。近幾年，國外學者對腎小球臟層上皮細胞，即足細胞的生理學功能進行研究取得了一些進展，使得足細胞成為探索腎小球疾病病因?qū)W的一個研究熱點。足細胞是眾多腎小球疾病的主要病變部位，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有多種重要的足細胞相關蛋白與其功能密切相關，如CD2 相關蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）等。該領域的相關研究成為目前的熱點，也促進了膜性腎病的診斷方法和治療措施的改進。

    四、膜性腎病治療原則

    指南對特發(fā)性膜性腎病的治療原則建議如下：
    ①根據(jù)蛋白尿程度及腎功能狀態(tài)分型治療，免疫抑制治療個體化。
    ②防止腎病綜合征的并發(fā)癥，如高脂血癥及血栓性并發(fā)癥。
    ③盡量減少治療的副作用。

    腎病綜合征型（腎功能正常）非免疫抑制治療方案：
    ①ACEI 和（或）ARB；
    ②血壓控制在120/80mmHg以下。在應用ACEI 和（或）ARB 的基礎上，若血壓控制不理想可加用鈣拮抗劑，利尿劑；
    ③伴有高脂血癥，應用他汀類藥物，血脂控制目標為：膽固醇2.6mmol/L，甘油三酯2.26mmol/L；
    ④高凝傾向者（Hb>140g/L 伴高脂血癥）加用胰激肽釋放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝傾向者（Hb>160g/L 伴高脂血癥）加用低分子肝素；
    ⑤合并靜脈血栓者，加用低分子肝素抗凝，早期（6～12h 內(nèi)）可考慮尿激酶或t-PA。

    慢性腎功能不全型治療方案：
    ①SCr<265.2μmol/L 可繼續(xù)使用ACEI 和（或）ARB（注意監(jiān)測血鉀和腎功能）；
    ②血壓應控制在120/80mmHg 以下，宜選用鈣拮劑劑，利尿劑；
    ③可選用中藥，如冬蟲夏草制劑；
    ④伴高脂血癥者應用他汀類藥物，血脂控制目標為：膽固醇2.6mmol/L，甘油三酯2.26mmol/L；
    ⑤高凝傾向者，加用胰激肽釋放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝傾向者，加用低分子肝素抗凝治療；
    ⑥合并靜脈血栓者，加用低分子肝素抗凝治療，早期（6～12h 內(nèi)）可考慮尿激酶或t-PA 溶栓治療。

    隨訪方案：患者需定期門診隨訪，在治療的最初6 個月內(nèi)每月復診1 次，此后根據(jù)病情變化3～6 個月隨訪1 次。在門診隨訪期間需定期監(jiān)測血壓、血糖、尿檢、血常規(guī)、血生化等指標，以評估療效和治療的不良反應。不能完全排除繼發(fā)性者，定期復查相應指標，進一步排除繼發(fā)性因素，服CsA 者需定期監(jiān)測腎小管功能及血清CsA 谷濃度。

    近年來，研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗（Rituximab）， 嵌合型抗CD20 的單抗能使MN 患者蛋白尿顯著性下降，腎功能保持穩(wěn)定，尤其在輕度腎小管間質(zhì)患者療效較好。