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子癇前期蛋白尿機(jī)制的新認(rèn)識

2012-04-20 09:33 閱讀:4387 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] 妊娠期高血壓疾病是一種妊娠期特有的疾病,包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠期合并慢性高血壓,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒圍產(chǎn)期死亡的主要原因。子癇前期,也稱先兆子癇,是妊娠期高血壓和大量蛋白尿的最主要病因,影響了全世界

    妊娠期高血壓疾病是一種妊娠期特有的疾病,包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠期合并慢性高血壓,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒圍產(chǎn)期死亡的主要原因。子癇前期,也稱先兆子癇,是妊娠期高血壓和大量蛋白尿的最主要病因,影響了全世界至少5% 的孕婦。全世界范圍內(nèi)與子癇前期有關(guān)的圍產(chǎn)期和新生兒死亡率達(dá)到10%。

    子癇前期的臨床特征是妊娠20 周后出現(xiàn)高血壓、水腫、大量蛋白尿和腎功能不全, 并隨著孕月的增加而逐漸加重,其蛋白尿通常在妊娠30~32 周出現(xiàn), 少數(shù)患者可在妊娠20~24 周出現(xiàn), 絕大部分在分娩后3 個月內(nèi)消失, 少數(shù)到6 個月才能轉(zhuǎn)陰。子癇前期所致腎臟損害,稱為子癇前期腎病。2001 年Williams 將蛋白尿作為子癇前期診斷的必要條件之一, 說明腎損害的普遍性。蛋白尿是評價子癇前期腎病較客觀的指標(biāo), 反應(yīng)腎臟功能受損程度并與病情嚴(yán)重性成正相關(guān)。

    子癇前期是一種累及全身多系統(tǒng)的、復(fù)雜的臨床綜合征,腎臟是其器官損傷的主要靶器官之一,主要表現(xiàn)為腎血漿流量減少(RPF),腎小球?yàn)V過率(GFR)降低和大量蛋白尿。特征性腎損害的光鏡改變表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞彌慢性增生、腫脹, 細(xì)胞核明顯增大,線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹,顆粒和纖維狀結(jié)構(gòu)增多,部分內(nèi)皮細(xì)胞有空泡形成,內(nèi)皮細(xì)胞下間隙、基底膜內(nèi)疏松層增寬,并可見階段性系膜插入。電鏡下觀察其腎病超微病理改變的核心是內(nèi)皮細(xì)胞病,可伴有系膜增生、基底膜增厚、局灶階段性腎小球硬化及膜增生性腎小球腎炎改變。部分上皮細(xì)胞空泡變性,足細(xì)胞足突階段性融合、部分脫落。

    子癇前期腎病的典型表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮增生,然而,通過觀察有妊娠高血壓而無蛋白尿的婦女和健康妊娠婦女,發(fā)現(xiàn)也存在著由輕到重不同程度的內(nèi)皮增生,因此,子癇前期患者腎功能改變可能是由于一種不同于腎小球內(nèi)皮組織的濾過屏障組分的改變所致,推測子癇前期患者蛋白尿的產(chǎn)生可能是由于足細(xì)胞的直接損傷所引起。

    雖然RAS 在正常妊娠中的作用并不清楚,但是已有證據(jù)表明RAS 的異常調(diào)節(jié)在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中起作用,子癇前期患者循環(huán)RAS 的許多組分表達(dá)下調(diào),包括AngⅠ、AngⅡ、Ang-(1-7) 和血漿腎素活性。研究發(fā)現(xiàn),正常妊娠者雖然循環(huán) RAS 所有組分均表達(dá)上調(diào),但仍然能夠抵抗Ang Ⅱ的升壓效應(yīng),使孕婦血壓維持在正常范圍甚至略低水平。這可能是由于血漿Ang-(1-7) 水平升高和尿液Ang-(1-7) 的排泄率增加所致,Ang-(1-7) 是Ang Ⅱ 的有效負(fù)性調(diào)節(jié)劑,能夠?qū)笰ng Ⅱ 的縮血管效應(yīng)。但在妊娠期高血壓和子癇前期的胎盤中RAS 表達(dá)上調(diào),這也是子癇前期中AT1 介導(dǎo)的信號激活的證據(jù)。正常妊娠者外周血腎素、血管緊張素原(AGT)和醛固酮均增加,而在子癇前期患者的血漿腎素活性和醛固酮相對受到抑制,表明腎上腺對Ang Ⅱ的敏感性增加。由此可見,RAS 在子癇前期的發(fā)病機(jī)制中起著重要的復(fù)雜調(diào)節(jié)作用。

    目前研究還發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性的血管生成因子VEGF 及其拮抗因子sFlt-1 可能在子癇前期發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用。子癇前期患者增加的sFlt-1 與減少的游離VEGF 和PlGF 有關(guān)。sFlt-1 是一種分泌型蛋白,是VEGF 受體Flt1 的剪接變異體,它缺乏膜結(jié)合受體的跨膜域和胞漿區(qū),在血液循環(huán)中是VEGF 和胎盤生長因子(Placental growth factor, PlGF)的拮抗劑, sFlt-1 通過與VEGF 和PlGF 相結(jié)合而阻止它們與其內(nèi)源性受體的相互作用。PIGF 是VEGF 家族成員,主要由胎盤合成,僅能特異地與Flt-1 結(jié)合,且能顯著增強(qiáng)VEGF 的生物學(xué)活性。

    我們課題組的研究發(fā)現(xiàn):子癇前期小鼠腎臟AII/AT1 的表達(dá)下調(diào);降低的Ang-(1-7) 和下調(diào)的腎臟局部RAS 組分可能促進(jìn)了子癇前期腎病患者足細(xì)胞的損傷、脫落,從而導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生;VEGF、PIGF 及其拮抗因子sFlt-1 的異常調(diào)節(jié)可能是導(dǎo)致子癇前期足細(xì)胞損傷和蛋白尿的發(fā)生機(jī)制之一;尿液蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了多種差異表達(dá)的蛋白質(zhì),降低的尿液血管緊張素原(AGT)有助于識別子癇前期腎病,AGT、SERPINA1 和ALB 是子癇前期生物標(biāo)志物的可能候選蛋白;體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn):Ang-(1-7) 能夠保護(hù)子癇前期患者血清體外誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷,其作用可能和Ang-(1-7) 與Mas 受體結(jié)合所產(chǎn)生的效應(yīng)有關(guān)。

    總之:子癇前期的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,包括許多遺傳、免疫和環(huán)境因素的相互作用。子宮胎盤缺血缺氧、內(nèi)皮功能異常、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血栓形成激活、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)、血管生成因子(VEGF、PlGF)及抗血管生成因子(sFlt-1)等都與其病理生理學(xué)機(jī)制有關(guān),導(dǎo)致蛋白尿的發(fā)生,疾病的進(jìn)展。


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