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    冠心病是一種慢性進(jìn)展性的心血管疾病，而冠狀動脈粥樣硬化占冠心病的 95％-99％。動脈粥樣硬化緩慢發(fā)展直至產(chǎn)生管腔的狹窄，引起相應(yīng)的臨床癥狀需要很長的時(shí)間。動脈粥樣硬化發(fā)生的原因和機(jī)制尚且不是非常清楚。目前主要有三種學(xué)說，脂質(zhì)浸潤學(xué)說、血栓形成學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說，近些年，隨著一些炎癥因子的檢測出來，提出動脈硬化是一種慢性炎癥過程。血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL—C）升高是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的必備條件。各國在調(diào)脂治療的指南中均明確表示：為防止冠心病，調(diào)脂治療的首要目標(biāo)是降低LDL-C水平。當(dāng)血漿LDL-C<1.9 mmol／L（75 mg／d1）時(shí)，動脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展即可停止，積極降低LDL-C能顯著減少冠心病的致殘率和病死率。因此，降低LDL-C是目前冠心病防止中的首要目標(biāo)。

    長久以來，藥物治療是動脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)或者消退是心血管臨床疾病研究的熱點(diǎn)。藥物降脂治療主要有他汀類、膽酸多價(jià)螯合劑即樹脂類、纖維酸衍生物即貝特類、煙酸類及膽固醇吸收抑制劑五大類，它們都有降低LDL-C的功用，只是強(qiáng)度有大有小，以他汀類最強(qiáng)。選擇一種藥物或者聯(lián)合用藥取決于藥物的作用機(jī)制、患者本身的血脂水平、心血管危險(xiǎn)因素、治療目標(biāo)值和禁忌癥，藥物選擇也受到使用調(diào)脂藥物后降低心血管事件的臨床研究結(jié)果的影響。近些年來，指南推薦降低 LDL-C是否越低越好，LDL-C水平應(yīng)該控制在多少，是否通過加大他汀類劑量來降低 LDL-C，近些年來，國內(nèi)外的專家們?nèi)杂袪幾h。下面匯總一下近十余年來，強(qiáng)化降脂治療方面的研究進(jìn)展。

    1. 他汀類藥物大型研究回顧

    1.1 HPS

    心臟保護(hù)研究（ Heart Protection Study , 簡稱HPS研究），在1994年7 月-1997年5月納入20 ,536 名40歲一80歲患有冠心病或其他動脈疾病、糖尿病的患者， 隨機(jī)分入辛伐他?。?40mg/d）和安慰劑組，隨訪5年。其中基線LDL-C低于2.98 mmol／L（115 mg／d1，平均104）的患者經(jīng)辛伐他汀治療LDL-C降至1.86 mmol／L（72 mg／d1），冠心病危險(xiǎn)性降低21％。HPS最重要的發(fā)現(xiàn)在于，降脂治療適用于各種基礎(chǔ)水平的LDL-C，不論LDL-C＜116mg/dl和116-135mg/dl，還是＞135mg/dl，血管事件可分別降低21％、26％和20％。有發(fā)生主要血管事件（包括伴有DM、HTN、PVD或腦血管疾?。┪ｋU(xiǎn)的人群，不管其LDL-C基礎(chǔ)水平如何，均可受益于他汀類治療，該研究有助于我們把治療策略從治療高LDL-C血癥轉(zhuǎn)向油CVD 高危險(xiǎn)的人群。2011年11月23日柳葉刀再次公布HPS延長隨訪結(jié)果，在應(yīng)用辛伐他汀降低LDL膽固醇5年內(nèi)觀察到的對血管合并癥和死亡的預(yù)防作用，在治療結(jié)束后又持續(xù)存在了近6年，而且隨訪期間也未觀察到新的安全性問題，所以醫(yī)生們不用擔(dān)心長期應(yīng)用他汀藥物降低LDL膽固醇的安全性。

    1.2 REVERSAL

    2003年11月，美國AHA年會上公布了REVERSAL（Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering, REVERSAL強(qiáng)化降脂逆轉(zhuǎn)冠狀動脈粥樣硬化）的研究報(bào)告。這項(xiàng)研究是全球首個(gè)對最主要降脂藥物的直接比較研究，是首個(gè)劑量相關(guān)研究。該研究是比較中等劑量和強(qiáng)化高劑量他汀類治療減慢用血管內(nèi)超聲（IVUS）評價(jià)的冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展。同時(shí)。它也是第一次將血管內(nèi)超聲檢查引人大規(guī)模前瞻性降脂藥藥效的研究。REVERSAL研究為隨機(jī)、雙盲、平行組的臨床試驗(yàn)，502例經(jīng)血管造影證實(shí)的CHD患者隨機(jī)接受40mg/d普伐他汀和80mg/d阿托伐他汀治療18個(gè)月，主要終點(diǎn)通過冠狀動脈血管內(nèi)超聲（IVUS）定量評估整個(gè)冠狀動脈斑塊總體積（total plaque volume, TPV）在干預(yù)前后的18個(gè)月的變化百分率。結(jié)果顯示，阿托伐他汀組和普伐他汀組的LDL-C分別下降46 ％和25 ％（P<0.0001）；達(dá)標(biāo)率（≤100 mg/dl）分別為97 ％和67％；與基線比，普伐他汀組的TPV增加2.7％（P=0.001），而阿托伐他汀組TPV減少0.4％（P=0.98），阿托伐他汀組TPV變化與普伐他汀組有顯著差別（P=0.024）。與動脈粥樣硬化進(jìn)展速率相關(guān)的LDL-C、hsCRP、ApoB100和HDL-C水平，也相應(yīng)發(fā)生改變。上述結(jié)果表明阿托伐他汀對動脈粥樣硬化病灶進(jìn)展有顯著延緩和逆轉(zhuǎn)作用，強(qiáng)化他汀治療終止了冠狀動脈斑塊的進(jìn)展， 而用標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀治療的研究僅顯示斑塊的進(jìn)展延緩。盡管該研究采用替代結(jié)果，缺乏硬性臨床終點(diǎn)，但REVERSAL研究提供了支持強(qiáng)化他汀類治療減慢高危人群CHD進(jìn)展的生化和病理生理數(shù)據(jù)。

    那么阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制是由于血脂水平的降低還是其他的作用機(jī)制，多項(xiàng)阿托伐他汀研究顯示，在血脂水平?jīng)]有明顯降低的時(shí)候，血管內(nèi)皮功能已經(jīng)開始恢復(fù)，這說明他汀類藥物有降脂之外的益處，比如誘導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖，主要是通過PI-3K旁路調(diào)節(jié)多個(gè)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的粘附和遷移活性，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，通過旁路途徑增加 PPARγ表達(dá)，促進(jìn)膽固醇外流，使膽固醇向巨噬細(xì)胞外的輸出增多，泡沫細(xì)胞生成減少。

    1.3 PROVE-IT

    2004年3月，美國ACC年會上公布了PROVE-IT（在急性冠脈綜合征患者中進(jìn)行強(qiáng)化與中等劑量他汀類藥物治療比較），該項(xiàng)研究為前瞻性雙盲隨機(jī)試驗(yàn)，首次對比了兩種不同劑量他汀類藥物對心血管預(yù)后終點(diǎn)的影響。該研究入選了4162例10d內(nèi)因ACS而住院的患者，隨機(jī)予以普伐他汀40mg/d（標(biāo)準(zhǔn)治療）及阿托伐他汀80mg /d（強(qiáng)化治療）。結(jié)果顯示阿托伐他汀80mg/d強(qiáng)化降脂明顯優(yōu)于普伐他汀 40mg/d，能將LDL-C平均水平降至62mg/dl，而普伐他汀只降低LDL-C至95mg/dl，終點(diǎn)事件（死亡、心肌梗死、腦卒中、因不穩(wěn)定心絞痛需再次住院或需行PCI治療）發(fā)生率為22.4％，能使終點(diǎn)事件相對降低16％（p=0.05）；并且，其優(yōu)勢從試驗(yàn)開始30天起就顯示出來并保持到終點(diǎn)。阿托伐他汀強(qiáng)化降脂可在30天時(shí)如此之早開始獲益是出人意料的，而且LDL-C水平降至了62mg/dl，明顯低于AVERT、MIRACLE和 REVERSAL試驗(yàn)，未見腦出血、癌癥增多。之前的研究認(rèn)為CHD患者經(jīng)中等強(qiáng)度他汀類藥物治療降LDL-C至靶目標(biāo)值＜100mg/dl已經(jīng)足夠，但是此項(xiàng)研究提示強(qiáng)化他汀治療，降LDL-C降至70mg/dl以下，能對ACS患者提供更大的保護(hù)。

    REVERSAL試驗(yàn)結(jié)果表明，隨訪18個(gè)月，普伐他汀40mg/d組仍可見斑塊的進(jìn)展，但阿托伐他?。?0mg/d）強(qiáng)化降脂組中止了斑塊進(jìn)展，兩組差別顯著。REVERSAL證實(shí)強(qiáng)化降脂阻止動脈粥樣硬化疾病的生物學(xué)進(jìn)展，而RROVE-IT進(jìn)一步提供了強(qiáng)化降脂對預(yù)后硬終點(diǎn)的改善，從而獲得了阿托伐他汀干預(yù)冠心病的全面證據(jù)。遵循循證醫(yī)學(xué)的原則，對于ACS的高?；颊卟坏x用有效藥物，同時(shí)要選擇充分劑量，實(shí)現(xiàn)雙有效—有效藥物+有效劑量。

    1.4 TNT

    2004年3月，美國ACC年會上公布了TNT（intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease）研究結(jié)果，旨在明確LDL-C降至100mg/dl以下是否可提供額外的益處。該研究中，10001例LDL- C＜130mg/dl的CHD患者，隨機(jī)接受10mg/d或先80mg/d阿托伐他汀治療達(dá)標(biāo)后再維持 10mg/d。隨訪4.9年，結(jié)果顯示：LDL-C平均水平，阿托伐他汀80mg/d組降到77mg /dl,10mg/d組降到101mg/dl。前者的心血管事件的相對危險(xiǎn)較后者減少22％（p<0.001），冠心病死亡兩組未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。阿托伐他汀80mg/d組非血管事件死亡人數(shù)多于阿托伐他汀40mg/d組，使總死亡發(fā)生率在兩組間也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安全性方面，不管是與治療相關(guān)的不良事件還是由此導(dǎo)致試驗(yàn)終止的比例，阿托伐他汀80mg/d組明顯比阿托伐他汀40mg/d組多。研究表明穩(wěn)定性CHD患者LDL-C降至 100mg/dl以下仍可獲益，對此項(xiàng)研究結(jié)果，專家們發(fā)表不同的評論，有的人認(rèn)為高劑量強(qiáng)化降脂使LDL-C降的越低越好，但也有人對此表示質(zhì)疑，強(qiáng)化降脂治療仍需更多的證據(jù)。

    1.5 ASTEROID

    2006年美國心臟病學(xué)學(xué)會（ACC）大會上，血管內(nèi)超聲評價(jià)瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化負(fù)荷作用研究（A Study to Evaluate the Effect of Rosuvastatin on Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden, ASTEROID） 結(jié)果的公布，該研究納入了507例需要進(jìn)行冠狀動脈造影的患者，其冠脈血管中至少有一處管腔狹窄達(dá)20％或以上，并且未行血管成形術(shù)。受試者接受瑞舒伐他汀40mg/天治療24個(gè)月，在基線及治療24月分別行IVUS評價(jià)。其中349例受試者有可用于評價(jià)的系列IVUS測定結(jié)果。在研究期間，平均的基線LDL-C水平降低了53％（從130.4 mg/dl降低至60.8 mg/dl），HDL-C水平升高了15％（從43.1 mg/dl升高到49 mg/dl），兩者P值均小于0.001。主要療效參數(shù)（動脈粥樣斑塊積變化百分比）的中位值降低了0.79％（與基線值相比P<0.001），64％患者顯示動脈粥樣硬化斑塊有消退。對于基線時(shí)大多數(shù)病變達(dá)10mm階段患者的主要療效參數(shù)（總動脈粥樣斑塊積的變化）顯示中位值下降了9.1％（與基線值相比P<0.001），78％患者顯示出其動脈粥樣硬化斑塊有消退。次要療效參數(shù)（正?；目倓用}粥樣斑塊體積的變化）在經(jīng)瑞舒伐他汀強(qiáng)化治療后其中位值降低了6.8％（與基線值相比 P<0.001），其中78％的患者顯示出其動脈粥樣硬化斑塊有消退，由此可見，他汀強(qiáng)效降脂不但能夠阻止冠狀動脈粥樣硬化進(jìn)展，還能使冠狀動脈粥樣硬化病變發(fā)生逆轉(zhuǎn)和消退。ASTEROID研究是首個(gè)為強(qiáng)化他汀類治療可逆轉(zhuǎn)冠狀動脈脂質(zhì)斑塊沉積提供確鑿證據(jù)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步擴(kuò)展了REVERSAL研究的結(jié)論，即強(qiáng)化降脂治療包括更大幅度降低LDL-C和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）能夠防止甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展。該研究采用降低LDL-C及升高HDL-C最強(qiáng)的瑞舒伐他汀 （rosuvastatin）40mg／d，連用24個(gè)月，采用IVUS。并盲法分析治療前后IVUS結(jié)果，IVUS各項(xiàng)指標(biāo)顯示冠狀動脈粥樣硬化斑塊顯著消退，結(jié)果與年齡、性別、體質(zhì)量等指標(biāo)無關(guān)，斑塊消退的程度與低密度脂蛋白膽固醇濃度顯著相關(guān)，治療后低密度脂蛋白膽固醇濃度仍>70 mg／dL的患者斑塊無顯著變化。

    1.6 SATURN

    2011年11月15日的美國心臟學(xué)會（AHA）年會上報(bào)告并同時(shí)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上線刊發(fā)為期2年的瑞舒伐他汀與阿托伐他汀的頭對頭研究的結(jié)果，即“應(yīng)用血管內(nèi)超聲（IVUS）評估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀在冠狀動脈粥樣硬化中的療效比較研究（SATURN，Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin）”。ASTEROID實(shí)驗(yàn)后，有的專家提出，斑塊逆轉(zhuǎn)既與LDL-C下降有關(guān)，也與HDL-C升高相關(guān)。我們迫切想進(jìn)一步了解由他汀治療引起的HDL-C升高在斑塊成功逆轉(zhuǎn)中的價(jià)值，這是SATURN研究設(shè)計(jì)的初衷。SATURN試驗(yàn)是一項(xiàng)為期104周的隨機(jī)、雙盲、平行分組的多中心IIIb期研究，旨在運(yùn)用IVUS檢測，對比瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d對有冠脈造影適應(yīng)癥的高膽固醇血癥患者的動脈粥樣硬化負(fù)荷的影響，進(jìn)一步闡明不同他汀對斑塊影響的療效差異及其機(jī)制。IVUS檢測評價(jià)病變冠脈病變的指標(biāo)有粥樣斑塊體積百分比（percent atheroma volume,PAV）和斑塊總體積（total atheroma volume,TAV），這兩項(xiàng)可用于評判斑塊的變化或消退，PAV精確性更高，TAV敏感性更高。REVERSAL研究以TAV作為主要有效終點(diǎn)，PAV為次要有效終點(diǎn)；SATURN 研究以PAV 為主要有效終點(diǎn)，TAV為次要有效終點(diǎn)。

    該研究入選了215 個(gè)中心1385 例冠狀動脈造影（“靶血管”選擇冠脈造影狹窄＞20％～50％）證實(shí)的冠心病患者，隨機(jī)分為瑞舒伐他組（ 40mg/d） 或阿托伐他汀組（80mg/d） 治療24個(gè)月。主要終點(diǎn)是單支冠狀動脈＞40mm階段內(nèi)以IVUS評估的斑塊體積百組分比（PAV） 的變化。次要觀察指標(biāo)包括斑塊總體積（TAV） 變化、血脂和生化檢測，以及24 個(gè)月治療期間的安全性和耐受性。

    SATURN研究顯示，瑞舒伐他汀40mg/d和阿托伐他汀80mg/d均可顯著逆轉(zhuǎn)斑塊，而瑞舒伐他汀較阿托伐他汀可更大幅度減小斑塊體積百分比（PAV），但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（-1.22％對-0.99％，P=0.17）。在降低斑塊總體積（TAV）方面，瑞舒伐他汀顯著優(yōu)于阿托伐他?。?6.39 mm3對-4.42 mm3，P=0.01）。此外，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀40mg/d較阿托伐他汀80mg/d能更顯著地降低LDL-C水平，分別降至62.6 mg/dl和70.2 mg/dl（P＜0.01）。而瑞舒伐他汀組HDL-C水平顯著高于阿托伐他汀組，分別為50.4 mg/dl和48.6 mg/dl（P=0.01）。 ATV在兩個(gè)研究中調(diào)脂作用表現(xiàn)不一致。REVERSAL研究中應(yīng)用ATV 80mg/d治療18個(gè)月，LDL-C降至2.04mmol/L，HDL-C僅升高2.9％，與基線對比，主要有效終點(diǎn)TAV中位數(shù)降低0.4％（P=0.98），證明ATV阻止冠狀動脈斑塊進(jìn)展。在SATURN 研究中ATV 使LDL-C降至1.82mmol/L、HDL-C升高8.7％、Apo A1升高9.1％，展現(xiàn)出冠狀動脈斑塊的消退。

    SATURN研究說明兩個(gè)問題：第一，他汀可逆轉(zhuǎn)斑塊，LDL-C的下降在斑塊逆轉(zhuǎn)中起到了十分重要的作用，LDL-C下降越多，獲益越多。第二，HDL-C水平在瑞舒伐他汀和阿托伐他汀組分別由基線時(shí)45.3 mg/dl和44.7 mg/dl上升至50.4 mg/dl和 48.6 mg/dl，雖然兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是這種絕對值差異較小，在臨床上并無實(shí)際意義。因此，HDL-C的差異不能解釋斑塊逆轉(zhuǎn)在兩組的差異，但也不除外可能反映了更多的功能性HDL-C促使病變更大程度地逆轉(zhuǎn)，需要做更多研究以更好地理解這些發(fā)現(xiàn)。

    2.升高HDL-C的作用與血管風(fēng)險(xiǎn)的影響

    現(xiàn)在LDL-C治療靶目標(biāo)值越來越低，適合行他汀治療的患者越來越多，因此，我們可能很快接近LDL-C治療的極限。目前，隨著肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病患者的增多，越來越多的人患混合型高脂血癥。根據(jù)流行病學(xué)和生物化學(xué)的研究，改變HDL-C和TG水平，可降低CHD的發(fā)生。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究包括了19項(xiàng)前瞻性他汀類研究，發(fā)現(xiàn)CHD患病率和死亡率與治療HDL-C間無相關(guān)性。出現(xiàn)負(fù)性結(jié)果的原因可能在于他汀類升高HDL-C有限，缺乏非他汀治療的依據(jù)。貝特類和煙酸類是降低TG或升高HDL-C的最強(qiáng)有力的藥物，但分析TG和HDL-C變化對降低CHD危險(xiǎn)性的貢獻(xiàn)仍令人爭議。修飾HDL-C和TG疊加于他汀類治療是否有疊加效應(yīng)，目前關(guān)于這方面的研究還比較缺乏。在降低膽固醇對動脈生物學(xué)影響的調(diào)查2（ARBITER-2）中，旨在明確在他汀類治療的基礎(chǔ)上加上升高HDL-C藥物（煙酸）是否可以延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展，入選了167例患CHD，低HDL-C的患者（＜45mg/dl，平均 40mg/dl），在接受他汀治療LDL-C達(dá)標(biāo)后予以安慰劑和煙酸治療，一級終點(diǎn)為頸動脈內(nèi)中膜厚度（CIMT）的變化，隨訪1年，結(jié)果安慰劑對照組CIMT顯著增加，而煙酸組無明顯改變，盡管兩組CIMT進(jìn)展未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.08），煙酸顯著降低無胰島素抵抗患者CIMT進(jìn)展的速度（P=0.026）。說明他汀類加上煙酸治療科研究 HDL-C低的CHD患者動脈粥樣硬化的進(jìn)展。他汀類加上貝特類治療糖尿病的益處在 ACCORD的研究中進(jìn)行了評價(jià)。ACCORD血脂研究結(jié)果印證了“致動脈粥樣硬化性血脂異常（高TG與低HDL-C）”能引發(fā)剩留血管風(fēng)險(xiǎn)。盡管受試患者中位LDL-C水平已降至80 mg/dl，致動脈粥樣硬化性血脂異?；颊弑炔痪哂兄聞用}粥樣硬化性血脂異常患者的大血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70％。非諾貝特聯(lián)合治療使致動脈粥樣硬化血脂異常引發(fā)的大血管風(fēng)險(xiǎn)顯著下降。與單用他汀類藥物相比，非諾貝特聯(lián)合治療降低2 型糖尿病伴致動脈粥樣硬化血脂異常患者主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)31％ 。高TG 與低 HDL-C 均為獨(dú)立于LDL-C的心血管事件預(yù)測因子。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，僅關(guān)注LDL-C 水平并不能減少與低HDL-C和高TG密切相關(guān)的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)。即使水平達(dá)標(biāo)，患者仍可能存在發(fā)生嚴(yán)重大血管事件的高剩留風(fēng)險(xiǎn)。

    3.血脂異常的治療指南

    美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次報(bào)告（NCEP ATP III）2004年新的報(bào)告相比2001年，主要修改的意見為：高?；颊叩腖DL-C靶目標(biāo)值為＜100mg/dl，但當(dāng)極高危時(shí)，選擇性治療目標(biāo)為LDL-C＜70mg/dl，這是基于5項(xiàng)大規(guī)模臨床研究的合理策略，選擇性目標(biāo)也擴(kuò)展到基線LDL-C已低于10mg/dl的極高?；颊?。但當(dāng)高危患者具有高甘油三酯或低HDL-C時(shí)，應(yīng)考慮與降LDL藥物（他汀）聯(lián)合使用貝特或煙酸類藥物。常規(guī)劑量他汀類不能將LDL-C降脂合適范圍內(nèi)，可考慮加大劑量或者聯(lián)合治療（如聯(lián)合依折麥布）以達(dá)標(biāo)。對高危患者伴有高TG或低HDL-C可加服貝特類或煙酸。2011年6月歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）在《歐洲心臟雜志》發(fā)布的血脂異常管理指南提出了更嚴(yán)格的血脂管理目標(biāo)，建議極高危人群＜70mg/dl或從基線下降＞50％，高危人群＜100mg /dl，而中?；颊邉t<115mg/dl，并將LDL-C<70mg/dl的證據(jù)級別定為ⅠA（處方他汀至最大推薦劑量，或用至患者可耐受的最大劑量以使血脂達(dá)標(biāo)）。

    4.LDL-C水平的目標(biāo)值

    對于心血管高?；颊撸∈强箘用}粥樣硬化的基礎(chǔ)用藥，那么LDL-C降得太低是否安全，患者是否能耐受，目前，研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C低至25-60mg/dl則可滿足生理需要，而當(dāng)LDL-C＜80mg/dl，動物一般不發(fā)生動脈粥樣硬化，新生兒的LDL-C 僅為30mg/dl，提示極低的LDL-C是安全的，在家族性低B脂蛋白血癥者，整個(gè)生命期間的LDL-C都是非常低的，但是卻能長壽，所以，人類對于低LDL-C水平耐受良好，而且極低LDL-C濃度患者應(yīng)用他汀仍然可改善生存率。在2008年的美國心臟病學(xué)會和美國糖尿病學(xué)會在對高危人群的血脂管理共識中，指出在理論上，所有人都應(yīng)該講LDL-C維持在1.3mmol/L（50mg/dl）的“新生兒”水平，以防止動脈粥樣硬化，CVD患者也應(yīng)該控制在類似的水平上。

    雖然極低的LDL-C患者也許能耐受，但是在實(shí)際的臨床工作中，即使使用所有的他汀類藥物最大的藥物劑量，仍然很難將LDL-C水平降至70 mg/dl以下。 ALLIANCE研究中，80 mg/dl 阿托伐他汀也僅僅降低了35％的LDL-C，達(dá)到 95mg/dl。在LDL-C降低至100 mg/dl以下時(shí)，需要更多地考慮HDL-C的升高。在過去的幾項(xiàng)大型研究中，他汀治療顯著降低LDL-C，同時(shí)升高HDL-C和Apo-A1，才能觀察到冠脈粥樣硬化斑塊的消退。Framingham研究證實(shí)HDL-C水平越高，發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)越低。VA-HIT研究發(fā)現(xiàn)HDL-C每增加5 mg/dl，冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。在這種情況下，即使LDL-C增加25 mg/dl，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)也沒有顯著增加。炎癥在冠心病的發(fā)病中也是非常重要的一個(gè)因素，CRP升高的病人心血管事件的復(fù)發(fā)顯著增加。應(yīng)重視炎癥在冠心病發(fā)病中的作用。進(jìn)一步降低心血管事件的方向有可能是在LDL-C 達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上（<100 mg/dl）升高HDL-C（>40 mg/dl），并加強(qiáng)對炎癥的控制。

    5.他汀類藥物的安全性問題

    我們在臨床工作中，在積極降脂的同時(shí)，最擔(dān)心的莫過于他汀類藥物的不良反應(yīng)問題。HPS研究中，辛伐他汀和安慰劑因任何不良事件而中止研究的病人數(shù)是相似的。但眾所周知，西立伐他汀退出市場事件即為藥物的不良反應(yīng)。在PROVE-IT 研究中，盡管該研究的其中一條排除標(biāo)準(zhǔn)是入選前1個(gè)月內(nèi)服用過能抑制CYP450 34A的藥物或今后有可能服用此類藥物的病人，服用阿托伐他汀的強(qiáng)化降脂治療的患者中ALT升高3倍者仍是服用普伐他汀的3倍。安全性的問題不容忽視?？偨Y(jié)下他汀的不良反應(yīng)主要集中在：癌癥、自殺等可能性增加，肝功能損害，肌病的發(fā)生，大劑量他汀不安全，長期服用他汀費(fèi)用太高，查看文獻(xiàn)表示他汀未增加癌癥的死亡率，而且他汀的癌癥風(fēng)險(xiǎn)不隨治療時(shí)間的延長而增加，在比較ALT升高3倍的發(fā)生率及CK升高10倍的發(fā)生率與LDL-C降低幅度關(guān)系中，在瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀中，瑞舒伐他汀的安全性最好。他汀藥物的總體安全性良好，應(yīng)常規(guī)檢測肝功能，必要時(shí)減量或停藥，根據(jù)患者腎功能不全的嚴(yán)重程度，適當(dāng)調(diào)整某些他汀劑量，他汀類藥物對肌肉損害較少見，應(yīng)加強(qiáng)易感人群監(jiān)測，LDL-C達(dá)標(biāo)后不能停藥，但對于低?；颊呖勺们闇p量，面對多種不同的調(diào)脂藥物，臨床醫(yī)生應(yīng)選擇循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的藥物。

    6.總結(jié)及展望

    降脂治療干預(yù)的首要目標(biāo)還是講LDL-C降至指南設(shè)定的目標(biāo)水平或更低，只要 LDL-C未達(dá)標(biāo)，首選為他汀類藥物，盡管當(dāng)合并糖尿病或代謝綜合征的血脂異常常表現(xiàn)為TG和小LDL顆粒升高，HDL-C降低，但是大部分患者的LDL-C未達(dá)標(biāo)，仍應(yīng)選用他汀類藥物。當(dāng)LDL-C已在目標(biāo)水平以下，HDL-C水平降低時(shí)，可選用吉非羅齊等貝特類藥物，對于“混合型”血脂異常，使用“他汀”不能滿意降脂時(shí)，可聯(lián)合使用合理劑量的他汀與貝特類藥物。根據(jù)新的標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)生在選擇降脂藥物時(shí)，不僅要考慮藥效，還需考慮患者能承擔(dān)的費(fèi)用，以及藥物本身的副作用。

    近20年來，我們目睹了血脂異常和冠脈動脈疾病的巨大進(jìn)展，這很大程度上歸因于他汀治療的發(fā)展和眾多的大型隨機(jī)CHD預(yù)防研究的結(jié)果，在今后的20年，我們期盼血脂和CHD治療的進(jìn)一步發(fā)展?；A(chǔ)研究將使我們進(jìn)一步了解動脈粥樣硬化的機(jī)制，脂質(zhì)吸收和代謝，脂蛋白的結(jié)構(gòu)、功能、轉(zhuǎn)運(yùn)，炎癥和血脂異常和動脈粥樣硬化的復(fù)雜基因改變，正是一些研究領(lǐng)域正在進(jìn)行探索的。具有升高HDL-C的藥物的研發(fā)，如CETP抑制劑或ApoA1-Milano，長期評價(jià)他汀和其他藥物聯(lián)合治療的效果，深入了解hsCRP治療，這些肯能進(jìn)一步擴(kuò)展血脂異常治療方法和提供降低心血管事件的能力。（天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 作者：徐延敏）