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    近日，《胃腸病學(xué)與肝病學(xué)雜志》（J Gastroenterol Hepatol 2012，27: 1262）發(fā)表了一篇述評(píng)，題為《乳果糖治療肝性腦?。阂环N老治療方法的新證據(jù)》。文章作者首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院肝病中心賈繼東教授在文中指出，乳果糖是最古老且被研究最多的降氨藥物之一，但2004年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述卻得出以下結(jié)論： 尚無(wú)充分證據(jù)支持或反對(duì)用乳果糖治療肝性腦?。℉E）。對(duì)此，賈教授在述評(píng)中進(jìn)行了詳細(xì)的解析。

    事實(shí)：印度研究證實(shí)乳果糖治療顯性HE有效

    有意思的是，在該刊同期發(fā)表的一項(xiàng)印度開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，卻為乳果糖治療HE的有效性再添新證——在120例從未發(fā)生過(guò)顯性HE的肝硬化患者中，乳果糖治療組的顯性HE發(fā)生率顯著低于未使用乳果糖的對(duì)照組，提示在肝硬化患者中，乳果糖一級(jí)預(yù)防顯性HE有效。

    該試驗(yàn)設(shè)計(jì)良好，采用西黑文（West-Haven）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估顯性HE，同時(shí)通過(guò)心理測(cè)試和臨界閃變頻率試驗(yàn)檢測(cè)輕微HE。此外，對(duì)于前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)而言， 12個(gè)月的藥物治療期和隨訪時(shí)間是合理的。

    盡管該試驗(yàn)規(guī)模相對(duì)較小，但上述優(yōu)點(diǎn)增強(qiáng)了研究結(jié)果的證據(jù)力度，而且還與近期一項(xiàng)薈萃分析結(jié)論一致，后者證明乳果糖對(duì)輕微HE有效。

    時(shí)至今日，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，口服或灌腸使用乳果糖治療輕微、顯性HE以及一級(jí)和二級(jí)預(yù)防HE有效；利福昔明僅對(duì)輕微、顯性HE進(jìn)行二級(jí)預(yù)防（聯(lián)用乳果糖）有效。

    總之，乳果糖已成為、并且將來(lái)很可能繼續(xù)成為治療肝硬化相關(guān)HE的主要手段。

    思考：如何設(shè)計(jì)HE相關(guān)臨床試驗(yàn)？

    評(píng)價(jià)HE療法臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵，主要是評(píng)估HE嚴(yán)重程度時(shí)最常使用的West-Haven 標(biāo)準(zhǔn)和紙筆測(cè)試（paper-pencil tests，如數(shù)字或字母連接試驗(yàn)）。

    有研究者報(bào)告，進(jìn)行紙筆測(cè)試時(shí)存在顯著的不準(zhǔn)確性，而且HE分級(jí)也帶有主觀性和不準(zhǔn)確性。為此，研究人員對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)的有效性，以及這些主觀試驗(yàn)是否可對(duì)輕度HE進(jìn)行量化提出了質(zhì)疑。

    為針對(duì)West-Haven HE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中的四項(xiàng)不同指標(biāo)（意識(shí)狀態(tài)、智力能力、行為變化和神經(jīng)肌肉改變）提出明確定義和客觀評(píng)價(jià)方法，哈桑內(nèi)（Hassanein）等構(gòu)建了肝性腦病評(píng)分法（HESA）。

    HESA結(jié)合了意識(shí)水平、神經(jīng)肌肉改變的臨床指標(biāo)和評(píng)估認(rèn)知能力的神經(jīng)心理學(xué)工具；并證實(shí)，HESA可提高West-Haven 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在多中心、隨機(jī)研究條件下的可重復(fù)性。

    為促進(jìn)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)化，并使不同研究之間的比較成為可能，國(guó)際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì)最近發(fā)表了一項(xiàng)有關(guān)HE臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的共識(shí)文件。該共識(shí)文件提出了一個(gè)評(píng)估肝硬化神經(jīng)-意識(shí)受損程度（SONIC）的系統(tǒng)，將肝硬化神經(jīng)-意識(shí)改變視為一系列連續(xù)的變化，而非一種分類定義。

    因此，SONIC系統(tǒng)克服了采用當(dāng)前分類法（對(duì)HE的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)）建立閾值和界限的困難。在該系統(tǒng)中， 輕微HE和West-HavenⅠ級(jí)患者被分類為隱性HE，有明顯臨床異常者仍被分為顯性HE（West-HavenⅡ~Ⅳ級(jí)）。

    該文件還闡述了以下特殊問(wèn)題：如何設(shè)計(jì)針對(duì)顯性HE二級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn)、如何治療發(fā)作型或輕微HE、強(qiáng)調(diào)設(shè)置明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的重要性、如何選擇恰當(dāng)?shù)谋容^對(duì)象，以及如何選擇療效指標(biāo)和研究終點(diǎn)。

    展望：高質(zhì)量臨床證據(jù)將不斷涌現(xiàn)

    總之，參考肝硬化相關(guān)靜脈曲張出血治療策略，在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中、也或許在臨床實(shí)踐中，肝硬化相關(guān)HE或C型HE的治療可能按發(fā)生順序，在概念上被分為以下4類：輕微HE的治療、顯性HE的一級(jí)預(yù)防（針對(duì)從未發(fā)生顯性HE、伴或不伴有輕微HE的患者）、發(fā)作型HE的治療和顯性HE的二級(jí)預(yù)防（針對(duì)已發(fā)生過(guò)發(fā)作型HE的患者）。

    在單中心或概念驗(yàn)證性研究（proof-of-concept study）中，研究者可采用其熟悉的評(píng)估HE嚴(yán)重程度的試驗(yàn)；還可采用額外的、可獲得并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工具，包括神經(jīng)影像或與預(yù)期終點(diǎn)最相關(guān)的特定生物標(biāo)志物指標(biāo)。

    然而，在大規(guī)模、多中心試驗(yàn)中，研究者應(yīng)采用重復(fù)性好的臨床轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，如院內(nèi)生存率和遠(yuǎn)期生存率、肝相關(guān)性死亡和總死亡，以及從HE中恢復(fù)的程度和速度。

    我們相信，隨著闡述HE發(fā)病機(jī)制的清晰、確定HE嚴(yán)重程度準(zhǔn)確性的提高，以及設(shè)計(jì)良好臨床試驗(yàn)的實(shí)施，未來(lái)從老方法和新手段中將產(chǎn)生出越來(lái)越多高質(zhì)量HE療法的臨床證據(jù)。