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    高血壓病是全球范圍內常見的慢性心血管病，據估計患者總數目前已經超過10 億人。近年來，隨著抗高血壓藥物的廣泛應用，使得高血壓的控制率已經達到了很大的提高，然而，還有一部分患者在接受了包括利尿劑在內的3種以上高劑量降壓藥物的治療，但仍未達到目標血壓，臨床上稱為頑固性高血壓（refractory hypertension），約占患者總數的20％-30％，并且此類患者有更高的心血管病發(fā)生率。目前隨著醫(yī)療技術的開展，對于頑固性高血壓的治療方法已經從藥物治療發(fā)展到了藥物和介入手術等方法聯合治療，特別是腎臟交感神經消融術的開展，給降壓帶來了新的方法和思路，目前新近的研究提示聯合藥物和非藥物治療不僅能夠很好的控制血壓，而且在很大程度上改善患者的心血管事件發(fā)生率及預后。故本文將就頑固性高血壓的藥物和非藥物治療的最新進展做一綜述。

    一、頑固性高血壓藥物治療的新進展

    醛固酮作為一種人體內最重要、作用最強的鹽皮質激素，研究證實除了與鹽皮質激素受體，結合調控機體水鹽代謝，還通過非基因途徑促進了炎癥和氧化應激等的發(fā)生，這種非基因效應在頑固性高血壓的發(fā)病機制中起著重要作用。螺內酯作為醛固酮拮抗劑，可以減少鈉水潴留，降低血壓，特別是和噻嗪類利尿藥合用，可以增強降壓效果，減少血鉀紊亂，阻斷醛固酮逃逸現象 。目前，有研究結果證明，頑固性高血壓在聯合使用一線降壓藥的基礎上，加用醛固酮拮抗劑可取得較好的降壓效果及保護靶器官的作用。頑固性高血壓患者多合并胰島素抵抗，而在一項臨床試驗中發(fā)現合并胰島素抵抗的新診斷的高血壓患者中，谷胱甘肽過氧化物酶的水平是明顯高于正常組的。另外還有動物試驗采用腎素的直接拮抗劑來降低氧化應激，可以起到保護血管內皮，改善血管重構的作用，這些研究。也提示我們可以通過抗氧化應激的方法改善胰島素抵抗，從而為頑固性高血壓的治療提供新的思路。目前還有一些新的非降壓藥物也用于頑固性高血壓的治療中，例如在一項以頑固性高血壓合并高脂血癥的患者為對象藥的研究中，以每天500mg維生素C為對照組，每天20mg 阿托伐他汀在一定時間內能夠更好的控制頑固性高血壓的血壓水平，同時改善血管內皮功能。該研究也提示出可以在應用降壓藥物的同時應用抗氧化應激的藥物可以更好的控制血壓。

    盡管目前藥物的治療作用日益改善，但是對于頑固性高血壓，藥物的作用還不能達到預期的效果，因此人們開始探索新的方法來治療頑固性高血壓，而這些新的方法的有效性和安全性仍然需要臨床試驗進一步探索，并指導臨床實踐。

    二、頑固性高血壓非藥物治療的新進展

    目前對于頑固性高血壓的非藥物治療，主要包括兩種介入治療方法，一種是刺激頸動脈竇壓力感受器，大量研究證明這種方法對頑固性高血壓總體來說是一種療效好副作用低的降壓方案，能降低心血管事件的方法。另一種是腎臟交感神經射頻消融術，其中對后者的研究甚多，故本文將重點論述關于腎臟交感神經射頻消融術對頑固性高血壓治療作用的最新進展。

    腎臟是血壓長期調節(jié)的重要器官，其功能受多種因素影響。研究表明，腎交感神經活動調節(jié)血壓的直接作用是通過支配腎小管活動減少尿鈉排泄，間接作用是通過神經反射增加腎素釋放和腎血管阻力。動物研究證實，長期腎交感神經刺激和腎動脈去甲腎上腺素灌注，可引發(fā)持續(xù)性高血壓。而高血壓患者發(fā)病初期，腎交感神經活動可引起腎血管阻力增加，導致腎血流減少。從解剖學與生理學基礎來看，一方面腎臟接受交感神經的支配，腎小球系膜區(qū)、腎小球旁器和腎小管，特別是近曲小管和髓襻，均有豐富的交感神經纖維分布。另一方面，腎臟通過腎傳入神經與中樞神經系統(tǒng)的聯系，而中樞交感激活不僅進一步增高腎臟交感傳人神經活性，并且誘導不良代謝因素，如胰島素抵抗，常見于伴有代謝綜合征的高血壓患者，而高胰島素血癥恰恰又是交感激活和血壓升高的重要誘因。繼而改變全身交感神經系統(tǒng)的興奮性。高血壓時腦皮質、延髓交感神經沖動增強，使腎交感神經沖動增加，引起長期水鈉潴留，細胞外液增加使得血壓持續(xù)在高水平。以上理論基礎與實驗成果，都促使學者們將對頑固性高血壓患者的腎臟交感神經活性的干預作為一個重要靶點加以考慮。

    早在上世紀20年代，就有采用外科切除腎臟交感神經來降低嚴重高血壓的報道，可是由于合并嚴重的圍手術期并發(fā)癥而被更好的藥物治療取代。經導管射頻消融術是從近20年才開始應用的， 2009年Krum 等報道了經皮導管腎臟交感神經射頻消融術治療頑固性高血壓的新技術。入選50例頑固性高血壓的患者，45例接受腎臟去交感神經治療并隨訪1年，患者血壓在術后1,3,6,12個月分別下降 14/10, 21/10, 22/11, 24/11, 和 27/17 mm Hg. 而在5例未接受該手術的病人，平均血壓在1,3,6,9個月分別上升+3/-2, +2/+3, +14/+9, and +26/+17 mm Hg，總體結果顯示收縮壓和舒張壓的平均下降幅度為27/17mmHg,其中出現1例腎動脈夾層，未見其它并發(fā)癥。且腎功能未見明顯惡化Krum在隨后進行的長達2年的隨訪中，更進一步證實了這種新技術降低血壓的有效性，同時也表明了術后不存在腎交感神經纖維的修復和再生。Krum研究同時指出，腎交感神經切除術理論上不僅可用于難治性高血壓人群，也可用于其他交感神經過度激活的疾病，如該技術可以應用到慢性腎病、左心室肥厚，包括收縮期和舒張期慢性心力衰竭等。2010年報道的一項國際多中心隨機對照研究（The Symplicity HTN-2 Trial）入選106例頑固性高血壓患者，在藥物治療的基礎上分為去交感神經組和對照組，隨訪6個月時手術組血壓較前明顯下降，兩組間血壓差異達33/11mmHg,在6個月內，去交感神經組收縮壓下降超過10mmHg,與對照組產生顯著性差異，并且沒有嚴重的操作相關的并發(fā)癥，且不良反應的發(fā)生率沒有組間差異，其中一個病人可能出現了動脈硬化病變，但不需要治療，而在24個月的隨訪中，發(fā)現這種技術的降壓作用仍然存在，且依然沒有報道操作相關的并發(fā)癥，且在隨訪期間依然沒有腎動脈狹窄，動脈瘤擴張等發(fā)生，也沒有腎功能損傷或惡化的報道。目前還有最新的一項國際多中心，前瞻性，隨機，單盲的臨床研究（the SYMPLICITY HTN-3 Trial.）正在進行，研究對象依然是用藥物無法控制的頑固性高血壓患者，目的還是評價腎交感神經射頻消融手術的安全性及降壓的有效性，初步的有效終點是隨訪6個月的血壓變化。目前研究尚正在進行，具體的方案也正在擬定，而試驗的結果仍值得期待。

    有動物實驗研究表明，射頻消融后腎血流灌注未受損害， Mahfoud F等人的研究也提出了這種腎臟交感神經射頻消融技術在6個月內不影響腎小球濾過率，還可以降低腎素分泌，保護腎功能，提高糖耐量，減少左室肥厚等。 Hering D等對晚期腎功能不全合并頑固性高血壓的患者進行交感神經射頻消融術，結果依然有良好的降壓療效，且腎功能未見明顯惡化，進一步說明了這項技術的安全性和有效性。有研究者還發(fā)現，應用此項技術還可以減慢心律和PR間期，另外明顯減少血壓24h的變異性。Pokushalov E等人的研究發(fā)現，腎臟交感神經射頻消融聯合肺靜脈隔離消融技術可以對頑固性高血壓合并頑固性房顫病人產生更好的降壓效應。以上研究均提示，腎動脈交感神經叢消融可作為一種安全有效的手段，選擇性地應用于治療藥物難以滿意控制的高血壓患者。但有的學者認為這種安全性還有待于大型的臨床試驗證實。Pathak A等人的專家共識中提到，腎臟去交感神經技術是一個復雜的介入操作，有很多潛在的動脈并發(fā)癥，且要求操作者經過一定的訓練，在。手術后仍然不能立即停止降壓藥物治療，因為這項技術會有降壓效應的延遲，且最高峰效應是在術后3個月，需要在術后12個月和36 個月監(jiān)測血壓，腎功能及腎動脈解剖結構，同時這項共識也需要更多做過這項手術的患者進行觀察研究和隨訪。

    總之，腎臟去交感神經治療為頑固性高血壓的治療提供了很好的思路，但對手術指征，遠期預后等問題仍需大規(guī)模臨床試驗證實。綜上所述，對于頑固性高血壓患者，非藥物治療，特別是腎臟交感神經射頻消融術的應用，可以更加安全有效的降低血壓，降低心腦血管病的風險，改善病人的整體預后。

    三、結語和展望

    目前高血壓病已經在整個心腦血管病中占有很高的發(fā)病率，而頑固性高血壓占高血壓的比例也在逐年上升，受到研究者廣泛關注。近年來無論是藥物治療還是非藥物治療，都取得了很大程度的進展，在藥物治療方面、螺內酯，他汀類抗氧化應激將成為頑固性高血壓降壓治療主角。在非藥物治療方面，腎臟交感神經射頻消融術已經證實對藥物無法降低的頑固性高血壓起到降壓作用，且這種作用總體上是安全的，因此正在被推廣。頑固性高血壓預后取決于血壓的控制水平，積極控制血壓可以改善心腦腎事件的發(fā)生率，因此在未來的研究中，應當聯合藥物與非藥物綜合降壓，按照平穩(wěn)，安全，個體化降壓原則，維持血壓在正常的水平，從而預防心腦血管事件的發(fā)生，改善患者整體預后。（天津市胸科醫(yī)院 作 者：叢洪良）