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    鹽酸丁螺環(huán)酮作為新一代抗焦慮藥物主要應(yīng)用于臨床焦慮癥的治療，且具有不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。但它對(duì)抑郁癥、強(qiáng)迫癥、精神分裂癥以及某些兒童精神障礙也有一定的療效，本文綜述如下。

    1 抑郁癥

    1.1 抗抑郁作用 Rickels等對(duì)155例伴有焦慮癥狀的抑郁癥患者進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑-對(duì)照研究，患者組接受最高至90mg/d的丁螺環(huán)酮治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論焦慮程度輕重，丁螺環(huán)酮對(duì)抑郁癥核心癥狀均有明顯療效。在另外一項(xiàng)研究中，183例及199例抑郁癥患者分別接受8周的丁螺環(huán)酮（15——90mg/d）及安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：丁螺環(huán)酮組抑郁情緒、工作及興趣改善最為明顯，其次依次為失眠、激越、精神性焦慮、日夜變化等。最新綜述內(nèi)容肯定了丁螺環(huán)酮作為抗抑郁治療基礎(chǔ)或附加用藥的有效性，并認(rèn)為這種抗抑郁作用與抗焦慮療效是無關(guān)的。此外，該藥對(duì)于混合抑郁、焦慮癥狀的患者效果更為顯著。

    1.2 縮短5-羥色胺再回收抑制劑起效時(shí)間 抗抑郁藥通常起效緩慢，大多數(shù)需要2——4周的時(shí)間，因此抗抑郁起效時(shí)間是許多研究者及臨床工作者關(guān)注的重點(diǎn)。早在1997年，Blier等在比較氟伏沙明、丙咪嗪、丁螺環(huán)酮等藥物的抗抑郁療效方面就證實(shí)了丁螺環(huán)酮具有快速起效的特點(diǎn)。單用文拉法辛及文拉法辛合并丁螺環(huán)酮的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，合用組起效時(shí)間、明顯改善時(shí)間均較單藥組為快，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）分值下降更迅速，患者依從性提高。

    1.3 抗抑郁增效作用 新英格蘭雜志報(bào)道，對(duì)于難治性抑郁癥患者，以HAMD-17及抑郁自評(píng)量表（QIDS-SR-16）評(píng)定緩解率，聯(lián)合應(yīng)用丁螺環(huán)酮（第1周15mg/d,第2周30mg/d,第3周至第5周45mg/d,第6周60mg/d）緩解率（分別為29.7%和39%）與聯(lián)用安非它酮緩釋片效果相當(dāng)（30.1%和32.9%）。無論是回顧性分析、公開標(biāo)簽、雙盲對(duì)照，大量的研究證實(shí)了丁螺環(huán)酮作為一種抗抑郁增效劑具有一定的臨床有效性。一項(xiàng)國內(nèi)多中心進(jìn)行的關(guān)于帕羅西汀聯(lián)合其他藥物治療成年難治性抑郁的研究結(jié)果顯示，聯(lián)用丁螺環(huán)酮30mg/d后治療緩解率為32.6%,與聯(lián)用其他藥物如利培酮、丙戊酸等療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且在國內(nèi)患者中耐受程度較高。

    1.4 治療抗抑郁劑所致性功能障礙 丁螺環(huán)酮作為增效劑的優(yōu)勢(shì)在于它的抗焦慮作用及可耐受性，特別值得注意的是使用該藥物后過度鎮(zhèn)靜、運(yùn)動(dòng)功能受損、認(rèn)知缺陷、撤藥反應(yīng)、性功能障礙出現(xiàn)的幾率較低。許多抗抑郁藥導(dǎo)致性功能的機(jī)制與5-HT系統(tǒng)失調(diào)有關(guān)，通過作用于特定5-HT受體有可能調(diào)整這種失調(diào)。丁螺環(huán)酮的主要代謝產(chǎn)物1-嘧啶基哌嗪能夠調(diào)控多巴胺（DA）及α2腎上腺素受體，均參與緩解SSRIs導(dǎo)致的性功能障礙。Michael等早在1994年進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，15——60mg/d的丁螺環(huán)酮能夠明顯緩解SSRIs類抗抑郁藥引起的性功能障礙，緩解率達(dá)69%.隨后有研究證實(shí)了使用丁螺環(huán)酮20——60mg/d并持續(xù)4周，對(duì)于47例經(jīng)西酞普蘭或帕羅西汀治愈的抑郁癥患者出現(xiàn)的性功能障礙緩解率為58%,明顯高于安慰劑組，其抗抑郁療效在1周內(nèi)更為顯著。

    2 精神分裂癥

    2.1 治療陰性癥狀 目前認(rèn)為，5-HT1A受體激動(dòng)劑、突觸前D2受體拮抗劑能夠促進(jìn)前額葉皮質(zhì)DA釋放增加，與精神分裂癥陰性癥狀及認(rèn)知功能受損改善有一定的關(guān)聯(lián)性。一項(xiàng)利培酮+丁螺環(huán)酮及利培酮+安慰劑的對(duì)照研究選取31例男性及19例女性精神分裂癥在院患者，年齡19——44歲，將其隨機(jī)分為兩組，兩組陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分、陰性癥狀、陽性癥狀基線分無顯著差異，治療8周后，聯(lián)用丁螺環(huán)酮組PANSS量表陰性癥狀得分顯著低于聯(lián)用安慰劑組，并且未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

    2.2 改善認(rèn)知功能 一項(xiàng)研究中，73例精神分裂癥患者經(jīng)非典型抗精神病藥物治療3個(gè)月以上并保持原先的藥物，隨機(jī)被分配接受30mg/d丁螺環(huán)酮或?qū)?yīng)的安慰劑。在第6周、第3個(gè)月、第6個(gè)月評(píng)估患者注意力、言語流暢性、語言學(xué)習(xí)及記憶、執(zhí)行功能等認(rèn)知能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療第3個(gè)月，聯(lián)用丁螺環(huán)酮組數(shù)字符號(hào)測(cè)試成績更為優(yōu)異；并且在整個(gè)療程后，改組簡明精神評(píng)定量表得分（總分及正性得分）再次有改善趨勢(shì)。研究者認(rèn)為，丁螺環(huán)酮作為一種5-HT1A部分受體激動(dòng)劑對(duì)于精神分裂癥治療能夠充當(dāng)安全、有效的認(rèn)知增強(qiáng)劑。

    3 神經(jīng)癥

    3.1 焦慮癥 在廣泛性焦慮障礙中，一項(xiàng)丁螺環(huán)酮及舍曲林的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)：兩種藥物均具有顯著的抗焦慮有效性。經(jīng)兩藥治療，漢密爾頓焦慮量表（HAMA）得分穩(wěn)步下降，第2周和第4周時(shí)，丁螺環(huán)酮組下降趨勢(shì)更為顯著，然而在研究最終，兩組藥物療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國內(nèi)對(duì)于丁螺環(huán)酮及曲唑酮治療廣泛性焦慮障礙的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)：曲唑酮組有效率91%,顯效率72%;丁螺環(huán)酮組有效率88%,顯效率71%,兩組療效比較差異無顯著意義（Ridit分析，P>0.05）。一般認(rèn)為，丁螺環(huán)酮在治療廣泛性焦慮方面可以與**、苯二氮卓類療效相當(dāng)，此外，對(duì)于偏頭痛患者、酗酒者、顱腦損傷者伴有的焦慮癥狀亦能顯著改善。

    3.2 強(qiáng)迫癥 一直以來，SSRIs是較為公認(rèn)的治療強(qiáng)迫癥的有效藥物，隨后亦有研究提出丁螺環(huán)酮對(duì)于強(qiáng)迫癥狀改善也許有著直接的作用或者是一種有效的SSRIs增效劑。Rickels等對(duì)丁螺環(huán)酮和氯丙咪嗪治療強(qiáng)迫癥的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)兩種藥物治療，Yale-Brown及其他強(qiáng)迫、抑郁評(píng)定量表分值均顯著下降，二者療效無顯著性差異。12例經(jīng)10周氟西汀治療有效的強(qiáng)迫癥患者隨后接受丁螺環(huán)酮給藥，劑量從15mg/d逐漸增至30mg/d,與未再次給予丁螺環(huán)酮治療組相比，強(qiáng)迫癥狀有了進(jìn)一步緩解。

    4 兒童精神障礙

    丁螺環(huán)酮能夠治療兒童廣泛性焦慮障礙，此外，例如孤獨(dú)癥、廣泛發(fā)育障礙等與腦內(nèi)5-HT神經(jīng)合成改變有關(guān)，提示丁螺環(huán)酮對(duì)發(fā)育障礙相關(guān)疾病也有一定的治療效果。Mohammadi等發(fā)現(xiàn)，與0.3——1mg/kg.d哌甲酯相比，0.5mg/kg.d的丁螺環(huán)酮連續(xù)治療6周，對(duì)治療注意缺陷與多動(dòng)障礙療效無明顯差異，盡管哌甲酯改善注意缺陷癥狀更為顯著，但丁螺環(huán)酮不良反應(yīng)更為輕微及少見，安全范圍更廣。既往研究稱丁螺環(huán)酮能夠緩解正常兒童磨牙癥狀；此外，廣泛發(fā)育遲滯患兒伴發(fā)磨牙癥比率高達(dá)44%,丁螺環(huán)酮對(duì)于該類混合疾病同樣治療有效，并能做到二者兼顧，研究者認(rèn)為這與其DA調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

    5 精神藥理學(xué)

    對(duì)于體內(nèi)丁螺環(huán)酮及其他配體對(duì)不同受體的親和力，既往研究者有所總結(jié)，見表1.
 

    《Neuroscience》一篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丁螺環(huán)酮不僅僅是一種5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，還具有突觸前D2/D3受體拮抗作用，其代謝產(chǎn)物1-嘧啶基哌嗪（1-PP）為腎上腺素α2拮抗劑。該研究通過對(duì)自由活動(dòng)小鼠前額葉皮質(zhì)5-HT、DA、去甲腎上腺素（NE）水平的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，***劑量（2.5mg/kg）的丁螺環(huán)酮可使小鼠前額葉皮質(zhì)5-HT水平下降50%,而DA和NE水平有100%和140%的提升。單一使用SSRIs藥物氟西汀后，小鼠前額葉皮質(zhì)5-HT水平升高120%,DA升高55%,NE升高90%,而氟西汀聯(lián)合丁螺環(huán)酮能夠削弱單用氟西汀對(duì)5-HT的提升作用，卻強(qiáng)化DA、NE水平的上升達(dá)3倍以上。具有腎上腺素α2拮抗作用的1-PP對(duì)小鼠前額葉皮質(zhì)5-HT水平無影響，卻可使DA和NE水平上升90%和190%,并強(qiáng)化氟西汀對(duì)DA、NE水平提升作用。因此，該研究支持臨床試驗(yàn)中丁螺環(huán)酮對(duì)抑郁狀態(tài)患者，不管是單一應(yīng)用還是與抗抑郁劑聯(lián)合使用都具有一定療效的結(jié)果。綜上所述，丁螺環(huán)酮對(duì)于抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥等均有治療作用，這是與其復(fù)雜的藥理特點(diǎn)有關(guān)。目前對(duì)于丁螺環(huán)酮臨床應(yīng)用的研究并不多，需要今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行療效方面的對(duì)比研究。此外，以往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示前額葉DA濃度與丁螺環(huán)酮呈劑量相關(guān)性，因此在人體治療上，需要進(jìn)一步探討其合適的治療劑量。

    （張婧，侯鋼。 丁螺環(huán)酮在精神科應(yīng)用的研究進(jìn)展[J]. 臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2013,06:419-421.）